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    公开号:WO1988000944A1
    申请号:PCT/JP1987/000166
    申请日:1987-03-17
    公开日:1988-02-11
    发明作者:Kenichi Kanai；Kiyoto Goto；Kinji Hashimoto；Yoshiaki Tsuda
    申请人:Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.；
    IPC主号:C07D277-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 発明の名称 チアゾール誘導体
    [0003] 技 術 分 野
    [0004] 本発明は、 薬理作用を有する新規なチアゾール誘導体 及びその塩に関する。
    [0005] 背 景 技 術
    [0006] 本発明のチアゾール誘導体及びその塩は、 文献未載の 新規化合物である。
    [0007] 米国特許第 3 Ί 92225号、 同第 3201 409号 周第 3299087号、 同第 3467666号、 仏国特 言年公圑笛 1 Π ヮ 4 3 3 S 7¾び^ ΨΜ !JS， 許 閻笛 .
    [0008] 2021 57号には、 本発明のチアゾール誘導傳にいく ぶん関連する化合物として、 各種の 2—置換アミノチア ゾ一ル類が記載されている。 しかしながら之等の文献に は、 本発明のチアゾール誘導体については記載はなく 、 また本発明のチアゾール誘導体の有する後記する血管新 生阻害作用を、 之等文献に記載の化合物が有することに ついてもまったく開示はない。
    [0009] 本発明は、 後記するように洒值ある薬理作用、 殊に血 管新生阻害作用を有する新規なチアゾール誘導体及びそ の塩を提供することを目的とする。
    [0010] 発 明 の 開 示
    [0011] 本発明によれば、 下記一般式 （ 1 ) で表わされる化合 物及びその塩が提供される
    [0012] -
    [0013] R R
    [0014] 〔式中 R 1 及び R2 は同一又は相異なって C i 〜CS ァ
    [0015] ルキル基を示し、 R3 は水素原子又は 〜Cs アクレ
    [0016] キル基を示す。 また R2 及ひ' R3 は互いに結合して
    [0017] 一 （ C H2 ) 基を形成してもよい
    [0018] R、 4 7¾ f R、 5 は， ，（HI—乂1 は桕 |u里、なつ 丁、 7 k、表、 、 Γ. 〜
    [0019] C2 0 アルキル基、 フエニル基、 フ エ二ルチオ基、
    [0020] 〇 τ 〜Cs アルキルチ才基、 Ci 〜 Cs アルキルチ才
    [0021] - Ci 〜 CS アルキル基、 ハロゲン原子、 二 卜口基、
    [0022] C 1 〜 C S アルコキシ一力ルボ二ルー C 2 〜 C S ァル
    [0023] ケニル基、 カルボキシー C 2 〜Cs アルケニ/レ基、 力
    [0024] ルバゾィル基、 カルボキシル基、 カルボキシー Ci 〜
    [0025] C 8 ァ レキル簦、 C 〜（：■ s アルコキシ一力 ボ二ル
    [0026] - C 1 〜Gs アルキル基、 C i 〜Cs アルコキシ一力
    [0027] ルポ二ル基、 ピぺリジノ力ルボ二ル基、 , vj—ジ
    [0028] ( C 1 〜 G s ァルキル'、 ァミノ力ルポニル基、 N -フ
    [0029] ェ二ルアミノカルボニル基又はヒドロキシー C 1 〜
    [0030] Cs アルキル基を示す。 Aはィミノ基、 酸素原子、 硫黄原子、 スルフィニル基 スルホニル基又は 〜 C S アルキレン基を示す。 但し R 3 が水素原子、 が 〜〇s アルキル基又 はフ I二ル基及び R 5 が水素原子で且つ Aがイ ミノ基 の場合を除く。 〕
    [0031] 本明細書における各基は、 それぞれ次の通りである。
    [0032] Π e 7 ；し し « し T は /し T し プ 口ピ儿ノ イ プロピ几ノ フ、牛 ソマ、チ儿ゾ t e「 tーブ チル、 ペンチル、 へキシル基等の直鎖又は分枝鎮状の C 〗 〜 C S アルキル基-を例示できる。
    [0033] C〗 〜 C.2 0 アルキル基としては、 上記例示の 〜 C 5 ァルキル ¾の他、 ヘプチル、 才クチル、 ノニル、 デ シル、 ゥンデシル、 ドデシル、 卜 リデシル、 テ 卜ラデシ ル、 ペンタデシル、 へキサデシル、 才クタデシル、 ノナ 、 T っシ ノ其笙の 0 〜 ± /ly « 7 でま
    [0034] C 1 〜 C s アルキルチ才一 C〗 〜 C s アルキル基とし ては、 メチルチオメチル、 ェチルチ才メチル、 Ί 一プロ ピル芊才メ芊ル、 イ プロピル芊才 チル、 Ί —プ芊 )j チ才メチル、 2—ブチルチオメチル、 t e r t—プチルチオ メチル、 一ベンチルチオメチル、 1 一へキシルチオメ チル、 1 一メチルチ才ェチル、 2—メチルチェェチル、 ？ ーェチルチオェチル、 3 —メチルチオプロピル、 2— ェチルチオブヂル、 4ーメチルチオプチル、 5—メチル チ才ベンチル、 6—メチルチ才へキシル基等の直鎮又は 分枝鎮状 C! 〜Cs アルキルチオ— 〜QS アルキル 基を例示できる。
    [0035] C 1 〜Cs アルキルチ才基としては、 メチルチオ、 ェ チルチオ、 1 一プロピルチ才、 イソプロピルチ才、 Ί 一 プチルチォ 9ープ ル ォ tert—プ芊ル 才 - ペンチノレチ才 9 一ペン ./レ ^"才 3 —ペン レ =f "才 1 一へキシルチオ、 2—へキシルチオ、 3—へキシル 'チ 才基等の直鎖又は分枝鎮扰 C 〜CS アルキルチォ基を 洌示できる Q
    [0036] ハ Π Vン ^ しては II ぱ" 、v表匿 - 煩表 I 孓 臭素原子、 ヨウ素原子等を例示できる。
    [0037] C 1 〜Cs アルコキシ一カルボニル基、 C 1 〜GS ァ ルコキシーカルボニル一 Ci 〜(： - S アルキル基及び Ci
    [0038] 〜Cs アルコキシ一力-ルポ二ルー C 2 〜〇S アルケニ 基を構成する Ci 〜Cs アルコキシ基としては、 メ 卜キ シ、 ェ 卜キシ プロポ シ イ プロポ^ tシ sec —マ 卜キシ、 te-rt—プト シ ペン^ 1ルォ： tシ =tシ，/レォ キシ基等の直鎮又は分枝鎖状 Ct 〜Cs アルコキシ基を 例示できる。
    [0039] 上記 Ci 〜Cs アルコキシ一カルボニル基の具体例と しては、 メ 卜キシカルボニル、 ェ卜キシ力ルポニル、 1 ーメ チルェ 卜キシカルボニル、 プ 卜キシカルボニル、 Ί 1 ージメ チルェ 卜キシカルボ二ル、 ペンチル才キシ力ル ボニル、 へキシル才キシ力ルボ二ル基等を例示でき、
    [0040] C I 〜〇 S アルコキシ一カルボニル一 C！ 〜（ S アルキ ル基の具体例と しては、 メ 卜キシカルボ二ルメチル、 2. ―メ 卜キシカルボ二ルェチル、 3 —メ 卜キシ力'ルボ二ル プ口 ピル、 Ί 一メ 卜キシカルボ二ル一 一メ チル チル 4 ーメ 卜キシカルボ二ルプチル、 5 —メ 卜キシ力ルボ二 ルベンチル、 6 —メ 卜キシカルボ二ルへキシル、 ェ 卜キ シカルボニルメ チル、 1 ーメ チルェ 卜キシカルボ二ルメ チル、 プ 卜キシカルボニルメ チル、 2 — ( 1 , Ί —ジメ チルェ 卜キシカルボニル〉 ェチル、 ペンチル才キシ力ル ボニルメ チル、 へキシル才キシカルボ二ルメ チル基等を 例示でき、 また〇！ 〜 C s アルコキシ一カルボ二ルー C 2 〜 C s アルケニル基の具体例と しては、 1 —メ 卜キ シ力ルボ二ルビニル、 2 —メ 卜 キシカルボ二ルビニル、
    [0041] 2 —ェ 卜キシカルボ二ルビニル、 Ί 一 （ 1 —メ チルェ 卜 キシ力ルボニル〉 ビュル、 2— ( Ί —メ チルェ 卜キシ力 ルボニル） ビニル、 2— ( Ί —ァ卜キシ力ルボ二ル） ビ ニル、 2— ( Ί —へキシル才キシカルボニル〉 ビニル、
    [0042] 3 —メ 卜キシカルボニルァリ ル、 2 —メ 卜キシカルボ二 ルァリル、 Ί ーメ 卜キシカルポニルァリル、 3 —ェ 卜キ シカルボニルァ リ ル、 3— （ Ί ， 1 ージメ チルェ 卜キシ カルボニル） — ーブテニル、 4— ( Ί ーァ卜キシカル ポニル） 一 1 —プテニル、 4 — ( つ 一へキシル才キシ力 ルポニル） 一 1 ーァテニル、 6—メ 卜キシカルボニル— 1 一へキセニル基等を例示できる。
    [0043] カルボキシ一 C ! 〜 C s アルキル基としては、 力ルポ キシメチル、 一カルボキシェチル、 2—カルボキシェ チル、 1 —メチルー 1 —カルボキシェチル、 3 —カルボ キシプロピル、 4 一カルボキシプチル、 Ί , 一ジメチ ルー 2 —カルボキシエヂル、 5—カルポキシベンチル、 - †i ボ 、、ノへ ノ /し の力 ボ： t 、、ノ一 π , 〜 n e ァ レキル基 ·を例示できる。
    [0044] カル キシ一 C 2 〜 G s アルケニル基としては、 Ί 一 カルボキシビ二ル、 2—力ルボキシビニル、 Ί —力ルボ キシァリル、 2—力ルポキシァリル、 3—力ルボキシァ リル、 3 —力ルポキシー Ί —ブテニル-、 4 一力ルボキシ 一 2—ブテニル、 5—カルボキシー 1 —ペンテニ儿へ 6 —カルボキシ— 3—へキセニル基等のカルボキシ一〇 2 〜〇s アルケニル基を例示できる。
    [0045] ヒドロキシ一 C〗 〜C S アルキル基としては、 ヒドロ キシメチル、 1 —ヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシェ チル、 つ 一メチルー Ί —ヒドロキシェチル、 3—ヒドロ キシプロピ；1レ、 4ーヒドロキシプチル、 1 , つ 一ジメチ ルー 2—ヒド口キシェチル - 5—ヒドロキシペンチル、 了 一
    [0046] 6— ヒ ドロキシへキシル基等のヒ ドロキシ C 1 〜 C s ァ ルキル基を例示できる。
    [0047] N , N —ジ （ C〗 〜 C s アルキル） ァミノカルボニル 基としては、 N , N —ジメチルァミノカルボニル、 N , N —ジェチルァミノカルボニル、 N , N —ジプロピルァ ミノカルボニル、 M , N—ジイソプロピルアミノカルボ 二ル、 , N -ジプチルアミノカルボ二ル、 , - V 一 t e r t—ブチルァミノカルボニル、 , M —ジペンチノレ 7ミノ力ルボ二ル、 N , N —ジへキシルアミノカルボ二 ル N.— チル一 N —へキシルアミノカルボ二ル N— ェチル一 N —プロピルアミノカルボニル基等の N , - ( r. . 〜 n e ァ；し ± し） Ύ ？ ノ カ /しボ二；し其^ «II T- さる。 . '
    [0048] C 1 〜 C s アルキレン基としては、 メチレン、 ェチレ ン、 卜 リメチレン、 Ί —メチルメチレン、 テ 卜ラメチレ ン、 2—メチル卜リ メチレン、 ペンタメチレン、 へキサ メチレン基等の直鎮又は分枝鎖状の C 1 〜 C s アルキレ ン基を例示できる。
    [0049] 上記一般式 （ Ί ) で表わされる本発明の化合物は、 よ り詳しくは下記式 （ つ A》 及び （ B 〉 で表わされる各 化合物に分類される。
    [0050]
    [0051] R R
    [0052] 〔式中 R 1 、 2 、 R3 、 及び R5 は前記に同じ。 伯 し R 3 7k表^ で' R & H Γ. , 〜 Γ.。 ァ し ；し其 又はフ Iニ儿 ·基で且つ R5 が水素原子の場合を除く 上記一般式 （ 1 A ) で表わされる化合物の内で、 好ま しい の ^ し Tは， ヽ ト言 P R 1 〜 R 3 の Λ r j—つ 表盾 で 、-他の—つ ter , f—プ T、'お w ¾n 室げる r y
    [0053] - でさ — · ヰ しい ト 船^ ( Λ Δ に匱ォる太 発明化合 ¾としては、 下記一般式 （ Ί A ' ) で表わされ る化合犓を例示できる。 A
    [0054]
    [0055] 、 G门 3· / 3
    [0056] 〔式中 R " ' は水素原子、 ヒドロキシ一 Ci 〜Cs アル キル基、 Ci 〜Cs アルキル基又は力ルバゾィル基を 示し、 R5 ' は水素原子、 Ci 〜Cs アルコキシ一力 ルポニル基、 〜cs アルキルチォ基又は Ci 〜 Cs アルキル基を示す。 〕
    [0057] 上記一般式 （ 1 A' ) で表わされる好ま しい化合物の 具体例としては、 以下の各化合物を例示できる。
    [0058] o 6—ジ一 t e r t—プ^ル一 4一 「 （ 9 —チア、/リル、 ァミノ 〕 フ エ ノール
    [0059] o 2 , 6—ジー tert—プチル一 4— 〔 （ 4— ヒ ドロキシ 芊 し .一 9 一 ァヽ /、 リ U ァ 3へ ノ - τ ノ ー /し
    [0060] o 9 6— ^— す e「 1"— プ し一 — ( ( A - ) - ^ ーェ 卜キシカルボニルー 2—チアゾリ ル） ァミノ 〕 フ エ ノ 一ル
    [0061] Q S - 、、 一 t、er†— プ Jし一 Δ — ' ( A - - バ r ルー 2—チアゾリ ノレ） ァミノ 〕 フ エ ノール
    [0062] σ 2 , 6—ジー tert—プチルー - 〔 （ 4一メチル— 5
    [0063] —ェチルチオ一 2—チアゾリル〉 ァミ ノ 〕 フ I Bノ ール' α 2 , 6—ジー tert—プチルー 4一 〔 （ 4一ぺンチルー
    [0064] 5—メ チル一 2—チアゾリル〉 ァミノ 〕 フ エ ノ ル o 2 , 6—ジ— tert—プチルー 4— 〔 （ 4 , 5—ジメ チ ルー 2—チアゾリル〉 ァミノ 〕 フ ： Γ ノール
    [0065] Λ η
    [0066] 〔式中 R 1 及び R2 は前記に周じ。 はィミノ基以外 afr I A— ¾ ¾^リ，ォ― R 8 ¾ ff R 7 は"，同一マ μ桕里 つ て水素原子、 〜GS アルキル基、 フエニル基、 力 ルポキシル基、 カルボキシ— C i 〜.Cs アルキル基、 C 1 〜 Cs アルコキシ一カルボニル— C i 〜 Cs アル キル基、 C i 〜 Cs アルコキシ一カルボニル基又はヒ ドロキシー C i 〜Qs アルキル基を示す。 〕
    [0067] 上記一般式 （ Ί B ) で表わされる化合 ¾の内で、 好ま しいものとしては、 上記 R 1 及び R2 が共に tert—プチ ル基である化合 ¾を挙げることができる。 特に好ましい 上記一般式 （ Ί B ) に属する本発明化合物としては、 下 記一般式 （ Ί Β' ) で表わされる化合物を例示できる。
    [0068]
    [0069] C ( C H3 ) 3
    [0070] 〔式中 Rs ' は水素原子又は C i 〜〇s アルコキシ一力 ルポ二ル基を示し、 ' は水素原子を示し、 は 酸素原子又は硫黄原子を示す。 〕
    [0071] 上記一般式 （ Ί Β' 〉 で表わされる好ましい化合物の 具体例としては、 以下の各化合物を例示できる。
    [0072] ο 2 , 6—ジ— tert—プ ルー 4— ( ( 4—ェ卜キ、、ノ力 ルポニル一 2—チアブリル〉 才キシ〕 フ Iノール
    [0073] o 2 , 6—ジ— tert—プチルー 4— 〔 （ 2—チアゾリル〉 ^≠- ) フ エノール
    [0074] 本発明化合物及びその塩は、 動物、 とりわけ哺乳動物 に対して、 血管新生阻害作用等の薬理作用を有し、 血管 新生阻害剤として有用である。 ここで 「血管新生阻害」 とは、 nil管の新生、 即ち、 例えば腫瘍増殖'、 網膜症、 乾. ：麼笙の痣 眭 ^いは ϋΐ m ^^^ におい τ ^んに紀 r ることの知られている新しい血管の形成を阻害すること を意味する。 従って、 本発明化合物及びその塩は悪性腫 瘟 綱 BM ^廨笙の^蒡、のゝ ¾瘩に、一； &田で、 あ .
    [0075] ヰ 太 ¾昍 ^ ^ ¾Π ^の ^は ·' ト言？蕊 1 田の 用時間が長く 、 胃瀆瘰形成作用、 腎障害作用等の i作用 は殆んどなく 、 低毒性である特徴を有しており、 この面 、 ト ^！ ¾ >· し T有 ¾1で ふ _
    [0076] α : 太 ¾昍 ^ ^^の i 浩古 7* rつま註；ポオ _ 上記一般式 （ Ί A〉 及び一般式 （ Ί B ) で表わされる 木 ¾昍のチア 、、一ル 1#導 は れ れ τ ϊ？ 反 ェ 式に示す方法により製造することができる。 一 1 一 反応工程式一 1 〉
    [0077]
    [0078] 「
    [0079] A
    [0080]
    [0081]
    [0082] R 2 R 3
    [0083] xf cb R 、 R 2 、 R R 4 7¾ f R 5 〜， afrf に Ι 1 反応工程式一 Ί によれば、 キノン誘導体 （ 2 ) とアミ ノチアゾール誘導体 （ 3 ) との縮合反応及びこれに引続 く還元操 により、 本発明化合物 ( 1 A ) を収得できる。
    [0084] 上記において、 ァミノチアゾール誘導体 （ 3 ) は、 公 知の方法により得ることができる 〔ザ ケミス卜リ ー 才プ へテ□サイクリック カンパウンズ （ J . V .
    [0085] et ger.Ti , 丁 he C he-mi stry of H eterocyc! i c Compounds, 3 4巻， Ί 9 79年， J ohn Wに ley & S ηη^ 昭 ， 上記縮合反応は、 ジャーナル 才プ オーガニック ケミス トリ一 （ J . Org. Cheni. ), 3 2巻， 3 24 6頁 ( 1 9 6 7年〉 に記載のワインガルテン （ Weingarten らの方法、 同誌， 3 6巻， 3 4 9 7頁 （ 1 9 7 Ί 年） に 記載のフィグエラス （ F i gueras ) らの方法或いはテ 卜 ラへドロン （ Tetrahedron), 2 3巻， 3 7 .23頁
    [0086] ( 1 9 6 7年） に記載のライ カ一 （ R e i ker ) らの方法 に進に τ宝施で'ま — ^ h s ¾ ^ C w uu ^ 々 、ノ ニフ 、ソ 7、 表 ♦ T ゾ T 亍ル cnmrn 晷〜 1 俟 し署 S ^のおお下に W ( 9 ) に Wし丁 合物 ( 3 ) 〜 5俟 /レ璺 ィ 田 L ^し く は ¾ 't： &機 ® ll 〖； つ ワ ー ^々 π π τ 々 、ノ クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 テ 卜ラヒ ドロフラ ン、 ジ才キサン等の適当な溶媒中で、 茔温〜約 20 CTC の温度範囲で実施され、 この反応により化合物 （ 4 ) を 収得できる。
    [0087] 上記により得られる化合物 （ 4 ) は、 これを反応系内 より単離することなく 、 引続く還元反応に供することが できるが、 勿論単離してもよい。
    [0088] 還元反応は、 通常の方法に従い、 例えばハイ ドロザル フアイ 卜ナ 卜リウ /、 フ k表 ホ 表十 卜 リ 八マは K と酢酸とを用いることにより実施でき、 かく して本発明 化合物 （ 1 A〉 を製造できる。
    [0089] 〔反応工程式一 2 )
    [0090] H O H - B - R '
    [0091]
    [0092] R2 R3
    [0093] ( ^ ) ( R
    [0094]
    [0095] 〔式中 R 1 、 R2 、 R3 、 R4 及び R5 は節記に同じ。 yは，v， ，八 ·□ ' ' 、ノ晅ハ ^ 、しヽ Rは，俘、講 Aれ ¾ r 、 のおる 力 ルボニル基を示す/。 〕
    [0096] 上記において、 保護されることのある力ル'ポ二ル基と しては、 カルボニル基の他、 例えぱジメチルァセタ一ル メチルェチルァセタール、 ジェチルァセタール、 ジプロ ピルァセタール、 ジプチルァセタール、 Vペンチルァセ タール、 Vへキシルァセタ一 レ等のジー C 1 〜Cs ァノレ キル一ァセタール残基、 エチレンァセタ一ル、 卜リメチ レンァセタール、 卜ラメチレンァセタ —ル等の環状ァ セタール残基を例示できる。 上記反応工程式一 2に示す方法は、 一般式 （ 5 ) のチ 才ゥレア誘導体と一般式 （ 6〉 の化合物とを反応させて チアゾール環を形成させる方法である。 ここで原料であ る化合物 （ 5 〉 は、 公知の方法により得ることか'できる 〔ネフテキ一ミヤ （ S hau!ovら， N eftekhimiya), 2 1 巻， 4 6 7頁 （ 1 98 Ί 年〉 参照〕 。
    [0097] Bがカルボニル基である化合物 （ 6〉 を兩いる場合、 上記反応は不活性有機溶媒、 例えば水、 メ タノール、 ェ タ ノ ール テ 卜ラヒ 口フラン、 ジ才土卄ン 酷笙の 約 5 ( Ί η »主 し く は約 《 η 1 (Ί (Ί
    [0098] V.で、 W i ^ ^ tr Y ^ ( ) 田 付 、 ir
    [0099] Jr ( われ . V ^¾7i ( ) V ^%^ ( R ) の^田 割合は、 特に限定はないが、 通常化合物 （ 5 ) に対して 化合物 （ 6〉 を約 Ί 5倍モル量、 好ましくは約 Ί 3 倍モル量用いるのが望ましく、 反応は一般に約 Ί 0分間 20時間程度で完結する。
    [0100] また上記において、 Bが保護された力ルボ二ル基であ る化合物 （ 6 ) を用いる場合、 反応は酸、 例えば p— 卜 ルエンスルホン酸、 ピリ ジン塩酸塩、 硫酸水素ナ 卜リ ウ ム、 硫酸、 リ ン酸、 ポリ リ ン酸等を化合物 （ 6 ) に対し て触媒量添加して行なうのがよい。
    [0101] 一般式 （ 1 A ) で表わされる本発明チアゾール誘導体 のうち、 チアゾール環上の置換基 R 4 又は R5 と して力 - Ί 6 - ルバゾイル基を有する化合物は、 対応する基としてエス テル残基を有する化合物 （エステル） を原料として、 こ れをヒ ドラジド化反応に供することにより製造できる。
    [0102] このヒ ドラジド化反応は、 通常の方法に準じて、 例え ばエタ ノール、 メタノール、 tert—プタノール等のアル コール溶媒中で、 原料とするエステル化合物に、 大過剰
    [0103] S 一船に 約 5 Π〜 Π Πィ /し蟇の ¾ k =j ^ 室 ¾〜 ®の ^占 ¾ ^節岡の ¾ ^ ·{ it Tに ' ·ν 5 閤〜 20時間程度作用させることにより実施することが で'ま _
    [0104] ^ Ι T— 7f - ^ s>
    [0105] R2 R
    [0106] ( 1 A a )
    [0107] ( 1 A b )
    [0108] 〔式中 R 1 R2 及び R3 は前記に同じ。 Eは C
    [0109] Cs アルキレン基又は G2 Gs アルケニル基を示す R 8 は C i GS アルキル基を示す。 R9 は水素県子 一 Ί 7 —
    [0110] C 1 〜 C2 0 アルキル基、 フエニル基、 フ I二ルチオ 基、 C 1 〜（： S アルキルチ才基、 〇！ 〜 G S アルキル チ才ー C i 〜 Cs アルキル基、 ハロゲン原子、 二 卜口 基、 カルボキシ— C2 〜 CS アルケニル基、 カルバゾ ィル基、 カルボキシル基、 ピベリ ジノカルボニル基、 , N—ジ （ C！ 〜〇 s アルキル〉 アミノカルボ二ル 基、 N—フエニルアミノ力ルボ二ル基、 力ルボキシ一 C！ 〜 C s ァルキル'基又はヒ ドロキシ一 C； 〜 C s 7 ルキル基を示す。 また は 0又は Ί を示す。 〕
    [0111] 上記反応工程式一 3に示す加水分解反応は、 例えばメ タノ一ル、 エタノール、 テ 卜ラヒ ドロフラン、 ジ才キサ シ等の適当な不活性有機溶媒と水との混合溶媒中、 化合 物 （ 1 A a ) に対して約 2〜 20倍モル量の還元剤、 例 えばハイ ド口サルフアイ 卜ナ 卜 リ ウ厶等の存在下に、 0 "C〜溶媒の沸点温度、 好ましくは 0 C〜室缰付近の温度 条件下に、 化合物 （ 1 A a〉 に、 該化合物に対して約 2 〜 30倍モル量の水酸化ナ 卜 リ ウ厶、 水酸化力リ ウム等 を作用させることにより実施できる。
    [0112] また、 上記加水分解反応は、 酸性条件下においても実 施することができる。 これは例えばィ一 ♦ エル ♦ エリ 一 ル （ E , L . E Mel) らの方法 〔 0 rgani c S yntheses, IV, 1 69 ( 1 9 63 ) 〕 に準じて、 無溶媒又は酢酸等 の適当な溶媒中で、 化合物 （ 1 A a ) に塩酸、 臭化水素 酸等の適当な酸の触媒量〜約 1 0倍モル量を、 室缰〜約 1 2 CTCの温度で作用させることにより実施される。 かく して目的とする化合物 （ A ) を収得できる。 〈反応工程式一 4〉
    [0113] 兀
    [0114] f 1 Δ G ^
    [0115]
    [0116] ( A d )
    [0117] 〔式中 R 1 R2 、 R3 E及び n. は前記に同じ。 R
    [0118] 11 は水素原子又は 〜GS アルキル基を示す。 1は. o
    [0119] 7 表 [^ Γ. 〜 Π：2 アル ±ル莨 ~7 T - (/ ¾ 1 ェニルチオ基、 Ci 〜Gs アルキルチ才基、 Ci 〜 Cs アルキルチォ一 Ci 〜Gs アルキル基、 ハロゲン ^- ニ ト Π其 Γ. 〜 Γ. 7；し， i:、 一力 l ポ - /し 一 C 1 〜 C s アルキル基、 力ルボキシル基、 力ルボキ シー Ci 〜Gs アルキル基又はヒドロキシー Gi 〜 〇β アルキル基を示す。 R12は水素原子、 C 〜 C 2 0 アルキル基、 フエ二ル基、 フエ二ルチオ基、 一 1 Q 一
    [0120] C 1 C s アルキルチ才基、 C i C s アルキルチ才 - C 1 Cs アルキル基、 ハロゲン原子、 二 卜口基又 はヒ ドロキシー C i Cs アルキル基を示す。 〕 上記反応工程式一 4に示す還元反応により、 化合物 ( 1 A c ) から化合物 （ 1 A d ) を製造できる。
    [0121] 上記還元反応は、 例えぱジェチルエーテル、 テ 卜ラヒ ドロフ'ラン等の不活性有機溶媒中で、 約 0 5〇 Cの缰 度条件下、 好ましく は約 0 'C〜室温付近の温度下に、 化 合物 （ 1 ( 、 に wして約 ^] 〜 ^] 〇俟モル量の7 k考ィ ァ ルミニゥ厶リチウム、 水素化アルミニウム、 ジボラン等 の； ^^剖 ^田 し T宝施で'ま ， く し T、 曰 f^ ^ォ る化^物 ( 1 Δ d ) * 揑で 'ま
    [0122] 〔反応工程式一 5 〕 μ _ R - R 6
    [0123] 7 ) ( 8 )
    [0124]
    [0125] 〔式中 R 1 R2 Rs R7 X A' 及び Bは前記 に同じ。 ）
    [0126] 上記反応工程式一 5に示す方法によれば、 一般式 （ 7 ) で表わされるチ才力ルバマー 卜誘導体、 ジチォ力ルバマ 一 卜誘導体又はチオアセ 卜アミド誘導体と、 一般式 （ 8 ) で表わされるハロゲノアセター レ誘導体又はハ口ゲノ力 ルポ:ニル誘導体とを縮合反応させてチアゾ一ル環を形成 させることにより、 目的とする本発明化合物 （ Ί B ) を 製造できる。 上記縮合反応は、 前記反応工程式一 2に示 す れ 同爵にし T"室施ォ ^ ^で'きる _
    [0127] ト言？ おい T ^ _ ι物で る 船 i ( 7 ) で れ れる^ 物の ォカ /しパ 卜護漳ィ ± ¾ π ォ力 ルバマ一 卜誘導体は、 例えばケミカル ファーマシュー ティカル プリティン 〔 C he . P harm. Bul l. , 3 1 ,
    [0128] 34 24 ( 1 983》 〕 に記載の前田らの方法に従って ジ低級ァ /レキルヒドロキシフエ二ルシアナ一卜及び V低 級ァルキルヒ ドロキシフエ二ルチ才シアナ一卜のそれぞ れに、 硫化水素を付加反応させることにより収得できる またチオアセ 卜アミ ド誘導体は、 例えばジャーナル 才 ブ ケミカル ソサイァティ 〔 J . Chem. Soc. , 74 2 ( 1 9 5 2 ) 〕 に記載のフ ェアフル （ Fa fu 11 ) らの 方法に準じて、 ジ低級ァルキルヒ ドロキシフエニルァセ 卜二 卜リルから製造することができる。
    [0129] また他方の原料化合物である一般式 （ 8〉 で表わされ るハロゲノァセタール誘導体及びハロゲノカルボニル誘 導体はいずれも公知化合物である。
    [0130] 〈反応工程式一 6 > B
    [0131] a
    [0132]
    [0133] ί 1 R h、
    [0134] 〔式中 R 1 、 R2 、 R7 、 R8 、 E及び は前記に同じ R13は水素原子、 C 〜Cs アルキル基、 フ Iニル基 カルボキシ—〇！ 〜 C s アルキル基、 力ルボキシル基 又はヒ ドロキシー C〗 〜 C s アルキル基を示す。 〕 反応工程式— 6によれば、 化合物 （ 1 B a ) の加水分 解反応により、 化合物 （ 1 B b〉 を収得で、きる。 この加 水分解反応は、 前記反応工程式一 3に示す方法と周様に して実施できる。 〈反応工程式一 7
    [0135]
    [0136] 、 E及び は前記 に同じ。 R 14は水素原'子、 〜CS アルキル基、 フ ェニル基又はヒ ドロキシー Ci 〜Gs アルキル基を示 す。 ） ノ
    [0137] 反応工程式一 7によれば、 化合物 （ Ί B c ) の還元反 応により、 化合物 （ Ί B d〉 を収得できる。 この逯元反 応は、 前記反応工程式一 4に示す方法と同様にして実施 でぎる。
    [0138]
    [0139]
    [0140] 〔式中 R 1 、 R2 、 R8 及び R7 は前記に周じ。 〕
    [0141] 上記反応工程式一 8に示す方法によれば、 化合物
    [0142] ( 1 B e ) の酸化反応により、 スルフィニル体 （ B f 〉 又はヌルホニル体 （ つ B 9 ) を製造することができる。 また上記スルホニル体 （ Ί B Q〉 は、 上記スルフィニル 体 （ 1 B "f 〉 の酸化反応によっても収得できる。 上記各酸化反応は、 いずれも例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 酢酸、 水等及び之等の混合 泫 ¾!：笙の f7 ¾ ； &膦泫 ώで'宝施で、 まる—
    [0143] ( 1 B e ) からの化合物 ( 1 B f ) の製造は、 例えば m 一クロ口過安息香酸、 過酢酸等の有機過酸又は過酸化水 素等の無璣過酸を、 化合物 （ 1 B e 〉 に対して等モル量 用いて有利に行ない得る。 ま 化合物 （ 1 B e ) 又は化 合掬 （ 1 B f 〉 からの化合物 （ Ί B 0 ) の製造は、 上記 と同様の有機過酸を原料化合物に対して約 2 5倍モル 量の範囲で用いることにより行ない得る。
    [0144] 上記各反応工程式に示す反応により得られる本穽明 ί匕 合物は、 貭用の分離手段により容易に単離精製できる。 該分雛手段としては、 例えば溶媒油出法、 再結晶法、 力 ラムクロマ卜グラフィ一等を例示できる。
    [0145] またかく して得られる本発明化合犓は、 これに常法に 従い適当な酸性化合物を ίす加反応させることにより 容 易に医薬的に許容される酸付加塩とすることができ、 該 、酸付加塭は遊離形態の本発明化合物と周様の薬理活性を 有しており、 本発明はかかる酸付加塩をも包含する。 上 記酸付加塩を形成する酸性化合物としては、 例えば塩酸、 硫酸、 リ ン酸、 臭化水素酸等の無機酸及びマレイン酸、 フマール酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 安息香酸、 ベンゼンスルホン酸等の存璣酸を例示できる。 更に本発 明化合物中、 遊離のカルボキシル基を有するものは、 常 法に従い容易にナ 卜リ ウ厶塩、 カリ ウム塩等のアルカリ 金属塩やカルシウム塩、 マグネシウム塩等の医薬的に許 容される塩とすることができる。 かく して得られる金属 塩もまた上記酸付加塩及び遊離形態の本発明化合物と周 様の薬理活性を有しており、 本発明はかかる塩をも包含 するものである。
    [0146] 本発明化合物は、 通常一般的な医薬製剤の形態で用 (，'ヽ られる。 製剤は通常使用される充塡剤、 増量剤、 結合剤 , 保湿剤、 崩壊剤、 表面活性剤、 滑沢剤等の希釈剤あるい- は賦形剤を用いて調製される。 この医薬製剤としては各 種の形態が治療目的に応じて選択でき、 その代表的なも のとして錠剤、 丸剤、 散剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒 剤、 カプセル剤、 坐剤、 注射剤 （液剤、 懸濁剤等〉 、 軟 賣剤等が挙げられる。 錠剤の形態に成型するに際しては、 担体として例えば乳糖、 白糖、 塩化ナ 卜 リ ウ厶、 プドウ 糖、 尿素、 デンプン、 炭酸力ルシゥ厶、 カオリ ン、 結晶 セルロース、 ケィ酸等の賦形剤、 水、 エタノール、 プロ パノール、 単シロップ、 ァドウ糖液、 デンプン液、 ゼラ チン溶液、 力ルボキシメチルセルロース、 セラック、 メ チルセルロース、 リ ン酸カリウム、 ポリ ビニルピロリ ド ン等の結合剤、 乾燥デンプン、 アルギン酸ナ 卜リウ厶、 カンテン末、 ラミナラン末、 炭酸水素ナ 卜リ ウム、 炭酸 一 2 δ カルシウム、 ポリ才キシエチレンソルビタン脂肪酸エス テル類、 ラウリル硫酸ナ卜リウ厶、 ステアリ ン酸モノグ リセリ ド、 デンプン、 乳糖等の崩壊剤、 白糖、 ステアリ ン、 カカオバター、 水素添加独等の崩壊抑制剤、 第 4級 アンモニゥ厶塩基、 ラウリル硫酸ナ 卜リウム等の吸収淀 進剤、 グリセリ ン、 デンプン等の俣湿剤、 デンプン、 乳 糖、 カオリ ン、 ベン 卜ナイ 卜、 コ.ロイ ド扰ケィ酸等の吸 ¾ ai 婧 i 々 /し々 フ、千ア リ ン酷 ^ 酷 ポり τ チレングリ コール等の滑沢剤等を使 , できる。 さらに錠 剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、 例えば糖衣錠 ■ 'ラ ン »句 フ ィ し /、，一干 、ノ ,まお る ( は—章^ ' 圏^ ^ォ ^ ^で'まる— m ¾ に成型するに際しては、 担体として例えばプドゥ糖、 乳 蝰ゝ 千、、ノマン 力 カ 'オ -I ；脂 m
    [0147] ク等の賦形剤、 アラビアゴム末、 卜ラガン 卜末、 ゼラチ ン、 エタノール等の結合剤、 ラミナラン、 カンテン等の' 崩壊剤等を使用できる。 坐剤の形態に成型するに際して は、 担体として例えばポリエチレングリコ一ル、 力力才 脂、 高級アルコール、 高級アルコールのエステル類、 ゼ ラチン、 半合成グリセライ ド等を使用できる。 カプセル 剤は常法に従い通常本発明化台物又はその塩を上記で例 示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、 軟 質カプセル等に充塡して調製される。 注射剤として調製 される場合、 液剤、 乳剤及び懸濁剤は殺菌され、 かっ血 液と等張であるのが好ましく 、 これらの形態に成型する に際しては、 希,釈剤として例えば水、 エチルアルコール マクロゴール、 プロピレングリコール、 ェ 卜キシ化ィソ ステアリルアルコール、 ポリオキシ化イソステアリルァ ルコール、 ポリ 才キシエチレンソルビタン脂肪酸エステ ル類等を使用できる。 なお、 この場合等張性の溶液を調 製するに充分な量の食塩、 プドウ糖あるいはグリ セリ ン を医薬製剤中に含有せしめてもよく 、 また通常の溶解補 助剤、 緩衝剤、 無痛化剤等を添加してもよい。 更に必要 に ， に丁、 箬口 剖 ， 、 m ¾ n ヽ / m-* £. a* ¾ii 廿！ i*， 剖笺ゝ 仙 の医薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。 ペース 卜、 々 リ ー 八 /しの m tr ¾Jォるに [^し τは m として例えば白色ワセリ ン、 パラフィン、 グリ セリ ン、 セルロース誘導体、 ポリエチレングリコール、 シリコン、 ベン 卜 十ィ 卜笙 * ^田でま 。
    [0148] 本発明医薬製剤中に含有されるべき本発明化合物の量 としては、 特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、 通常医薬製剤中に Ί 〜 7 〇重量％とするのがよい。 ·
    [0149] 上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、 各種製剤 形態、 患者の年齢、 性別その他の条件、 疾患の程度等に 応じて決定される。 例えば錠剤、 丸剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。 注射剤
    [0150] X M C o
    [0151] は単独で又はプドウ糖、 アミノ酸等の通常の補液と混合 に.て 1¾噼 され に 、 ¾ に Τ単如で ^ ^ 皮内、 皮下もしくは腹腔内投与される。 坐剤は直腸内投 与される。
    [0152] 上記医薬製剤の投与量は、 用法、 患者の年齢、 性別そ の他の条件、 疾患の程度等により 宜違択されるか'、 通 常有効成分である本癸明化合物の量が 1 日当り体重 Ί kg ¾ ¾i η 5〜 5 π πιηπί5 ^ォ の ^上く 該 su¾iiは
    [0153] 1 日に Ί〜4回に分けて投与することができる。
    [0154] 10 - 実 _ 施 一 例
    [0155] 以下、 本発明化合物の製造のための原料化合！)の製造 例を参考例として挙げ、 次いで本発明化合物の製造例を 実施例として挙げる。
    [0156] 参考例 1
    [0157] 15 0 - ( 3 , 5—ジ一 tert—プチル一 4ー ヒ ドロキシフエ ニル〉 チ才力ルバマー 卜の製造
    [0158] 3 , 5—ジー tert—プチルー 4— ヒ ドロキシフエ二ノレ シアナ一卜 25. 0 g及び卜リエチルァミン 0. 了 gを ジェチルエーテル 40 Οπιβに溶解し、 室温で硫化水素を 6時間を要して吹込んだ。 反応混合物を濃縮して得られ る粗生成物をへキサンで洗浄して、 目的化合物 25. 0 Qを無色固体として得た。
    [0159] 融 点 ： Ί 73〜つ 75 1 H - N M R ( C D C S 3 ) ： δ
    [0160] 1 . 43 ( s , 1 8 Η ) , 5. 1 5 ( s , 1 Η ) 6. 9〇 （ s , 2 Η )
    [0161] 参考例 2
    [0162] 3 , 5—ジ— tert—プチル 4ー ヒ ドロキシフエニルジ チ才力ルバマー 卜の製；告
    [0163] 3 , 5—ジー tert—プチル'一 4—ヒ ドロキシフエ二ル 7t" 、、ノ ア十 一 卜 « 7 门 ぴ 卜 リ — T *— /しァ 、ノ Π 2 门 をジェチルエーテル 80 πιβに溶解し、 室温で硫化水素を 4. 5時間を要して吹込んだ。 反応混合物を濃縮して得 られる粗生成物をジェチルエーテルで洗浄して、 目的化 ^物 7 .R n に Τ· [, τ、 ， trリ . 融 点 ： Ί 90. 5〜 1 9 Ί . 5 °C
    [0164] 1 H - R ( C D C 2 3 ) ：
    [0165] 1 . 4 4 ( s , 1 8 H ) 5. 60 ( s , 1 H )
    [0166] 6. 5 6 ( broad , 1 H 7 , 3 2 '( s , 2 H )
    [0167] 7. 8 8 ( broad , 1 H )
    [0168] 参考例 3
    [0169] 3 , 5—ジ— tert—ブチル一 4ー ヒ ドロキシフエニルチ 才ァセ 卜アミ ドの製造
    [0170] 3， 5—ジ— ter 一ブチル— 4—ヒ ドロキシフエニル ァセ 卜二 卜リル 20. 0 g及び卜 リエチルァミン
    [0171] 1 1 . 4 をピリジン 4 0 πιβに溶解し、 室温で硫化水素 を Ί 3時間を要して吹込んだ。 反応混合物を濃縮して得 られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ ー
    [0172] (ジェチルエーテル ： へキサン = 3 ： 7 ) で精製して、 曰ド^ィ k ^物 4 Q c /"、 -k y [ , τ、 n、 - .
    [0173] 融 点 ： Ί 4 7〜つ 4 8 C
    [0174] 1 H - R ( C D C δ 3 ) ： δ
    [0175] ά ( ^ 1 ft μ v A n ( 9 M
    [0176] 5 . 2 4 ( s , 1 H ) ^ 6 . 7 7 ( road , H ^ 7 . 0 1 ( s , 2 H〉 、 7 . 8 3 ( broad , 1 H ) 実施例 Ί
    [0177] 2 ， 6 —ジー tert—ブチ レ - 4 - ( ( 5 —メチル— 2— チァゾリル） ァミノ ） フエノールの製造
    [0178] 2 , 6 —ジ一 tert—プチル— 1 , 4—べンゾキノン
    [0179] 2 . 2 0 g及び 2 —アミノー 5 —メチルチアゾー
    [0180] 3 . 4 3 gを無水ジクロロエタン 6 0 m に溶解し、 これ に四塩化チタン 0 . 5 5 πιδを加え、 1 4 . 5時間加熟還 流した。 室温に冷却し、 ハイ ド口サルフアイ 卜ナ 卜リウ 厶 4 0 gの水 1 5 0 ^溶液を加え、 2時間攪拌した。 不 溶物を 去し、 溶液を分菠し、 水層を更にジクロロメタ ンで油出した。 有機層を合せ、 飽和食塩水で洗净し、 硫 酸ナ卜リウム上で乾燥し、 濃縮した。 粗生成物をシリカ ゲルカラムクロマ 卜グラフィ一 （ジェチル 'エーテル ： へ- キサン = 3 ： 7 ) で精製して、 目的化合物 Ί . 0 7 gを 得た。 '
    [0181] 得られた化合物の物性を第 1表に示す。
    [0182] 実施例 2〜8
    [0183] 実施例 Ί と同様にして、 第 1表に示す各化合物を製造 した。
    [0184] 9 - - - t p n f - ^キ し - A - ί ί 5 — へ =t、、ノ しー 9
    [0185] —チアゾリル〉 ァミノ 〕 フエノールの製造
    [0186] 3 , 5—ビス （ 1 , 1 ージメチルェチル） 一 4ー ヒ ド ロキシフエ二ルチオゥレア 2. 00 g、 ーブロモ才ク チルアルデヒ ドジメチルァセタール 1 . 81 g及び p— 卜ルェ'ンスルホン酸一水和物 0. 06 Qを酢酸 Ί 2m0に 溶解し、 90 Cで 1時間加熟した。 反応混合物を濃縮後 飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 ^食^ 7 kで ^洚し 5奋 j 十 ト ) /、 - τ· 暢し t た。 粗生成物をシリカゲルカラ厶クロマ 卜グラフィ 一
    [0187] (ジェチルエーテル ： へキサン == 1 ： 3 ) で精製して目 的化合物 Ί ， 56 gを得た。
    [0188] 得られた化合物の物性を第 Ί表に示す。
    [0189] 実施例 1 0〜 Ί 4
    [0190] 実施例 9と同様にして、 第 Ί表に示す各化合物を製造 した。
    [0191] 実施例 Ί 5 - , -
    [0192] 2 6—ジ一 ter t—プチ/レー 4— 〔 （ 4—ェ 卜キシカル ボニル— 2 —チアゾリル〉 ァミノ 〕 フエノールの製造
    [0193] 3 , 5 —ビス （ 1 1 —ジメチルェチル） 一 4ーヒド ロキシフエ二ルチオウレァ 2 , 6 0 g及ぴァロモピルビ ン酸ェチル 2 . 0 1 gをエタノール 1 0 0 πιβに溶解し、
    [0194] 3時間加熟還流した。 反応混合物に水を加え、 クロロホ ルムで抽出した。 有機層を飽和重曹水、 次いで飽和食塩 水で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥し、 濃縮した s 粗生成物をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ 口ホルム ： 酢酸ェチル = Ί 5 ： 1 ) で精製して、 目的化 合物 Ί , 8 0 gを得た.。
    [0195] n Aれ ィ k 物の^ ' W: ^笛ヮ 羔に ォ _
    [0196] 実施例 Ί 6 2 3
    [0197] 実施例 1 5 と同様にして、 第 2表に示す各化合物を製 造した。
    [0198] 実施例 2 4
    [0199] 2 , 6—ジ一 tert—ブチルー 4— 〔 （ 4 —カルボキシメ チルー 2—チアゾリル） ァミノ 〕 フエノールの製造
    [0200] 2 , 6—ジ— tert—ァチル一 4— ( ( 4—ェ卜キシカ ルポ二ルメチルー 2—チアゾリル》 ァミノ〕 フエノール (実施例 Ί 7で製造したもの） 0 . 8 0 gをエタノール
    [0201] 3 0 ΐϋβに溶解し、 室温でハイ ド口サルフアイ 卜ナ 卜リウ ム 2 gの水 2 Ο πιδ溶液、 次いで 2 Ν水酸化ナ 卜リゥ厶水 一 3
    [0202] 溶液 1 5 ϋΐβを加え、 室温で 4時間攛拌した。 氷冷し、 2 Ν塩酸 1 5 ίϋδ、 更に酢酸 3 fflSを加え、 ジクロロメタンで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗净し、 硫酸マグネシ ゥム上で乾燥し、 濃縮した。 得られた無色結晶をジェチ ルエーテルで洗浄して目的化合物 0. 50 gを得た。
    [0203] 得られた化合物の物性を第 2表に示す。
    [0204] 実施例 25
    [0205] 2 , 6—ジー tert - -プチル一 4— 〔 （ 4ー ヒ ドロキシメ チル一 2—チァゾリル） ァミノ 〕 フエノール ♦ 2塩酸塩 の製造
    [0206] フ k表イ 7 し？ ニ 八 り キ - 八 Ί 7 门 、 T ；し T 一干；し Ί mQ ir縣瀰 卄 う k " 清注し rれ に実施例 5で製造した 2 , 6—ジ— tert—プチルー 4 一 〔 （ 4ーェ 卜キシカルボニル一 2—チアゾリル） アミ ノ 〕 フエノ ール i . s ogのテ 卜ラヒ ドロフラン溶液 45 ϋΐβを加え、 更に室温で 1 . 5時間攬拌した。 氷浴で 冷却しながら、 水次いで硫酸マグネシウムを加え、 1 5 分間攛拌した。 不溶物を 過して除き、 液を濃縮した。 粗生成物をシリ 力ゲル （マリンクロッ 卜社製） を用いた クロマ 卜グラフィ 一 （クロ口ホルム ： 酢酸ェチル = 30 1 ) で精製し、 次いで 4 N塩化水素の酢酸ェチル溶液で 処理して、 目的化合物 oogを得た。
    [0207] 得られた化合物の物性を第 2表に示す。 実施例 26〜28
    [0208] 実施例 25と同様にして、 第 2表に示す各化合物を製 aした。
    [0209] 実施例 29
    [0210] 4一 （ 2—チアゾリルァミノ ） 一 2 , 3 , 6— 卜リメチ ルフ Iノールの製造
    [0211] ピリジン 3 , 24 をジクロロェタン 2 Q に溶解 し、 これに四塩化チタン . Λ 0 を加え、 Ί 5分間加 熟還流した。 次いで 2 , 3 , 5— 卜リメチルー Ί , 4一 ベンゾキノン 3. 00 g及び 2—ァミノチアゾー
    [0212] 2. O O gを加え、 2時間加熟還流した。 反応混合物を 室温に冷卸後、 セラィ 卜を通して 過し、 不溶; をクロ 口ホルムで洗浄した。 液を濃縮して得られる粗生成物 をシリ カゲルカラムクロマ 卜グラフィ 一 （ジェチルェ一 テル ： へキサン = 1 ： 1 9→ 1 ： 4 ) で精製して、 4一 ( 2—チアゾリルイミノ ） 一 2 , 3 , 6— 卜リメチルフ ェノール 0. 70 gを、 融点 95〜96 Cの淡赤色固体 として得た。
    [0213] 4一 （ 2—チアゾリルイミノ〉 一 2 , 3 , 6— 卜リメ チルフ エノール 0. 60 gをテ 卜ラヒドロフラン Ι Οπιδ に溶解し、 これにハイ ド口サルフアイ 卜ナ卜リウ厶 7 , 6 gの水 29 !¾3溶液を加え、 室温で 45分間攪拌し た後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥し、 饞縮した。 得られ た粗生成物をァセ 卜ニ 卜リルから再結晶して、 目的化合 Π 5 A n ^被 ^ 晶 ^し τ た - 得られた化合物の物性を第 3表に示す。
    [0214] 実施例 3 0
    [0215] 2— tert プチルー 4— ( 2 チアゾリルァミノ ） 5 6 , 7 , 8—テ 卜ラヒ ドロナフ 卜一ルの製造
    [0216] I〗 V ^ 7 つ 、 々 π π T 々 、ノ 1 3 7 mOに？ S脇 し、 これに四塩化チタン Ί . 2 6 niQを加え、 Ί 5分間加 熟還流した。 次いで 2— tert プチルー 5 , 6 , 7 , 8 ーテ 卜ラヒ ドロ ー 1 , 4 ナフ 卜キノン 5. O O Qおよ び 2—ァミノチアゾール 2. 29 gを加え、 2時間加熟 還流した。 反応混合物を室温に冷 fllし、 セラィ 卜を通し て 過し、 不溶物を酢酸ェチルで洗净した。 ^液を濃縮 して得られる粗生成物をテ 卜ラヒ ドロフラン 49 Sに溶 解し、 これにハイ ド口サルフアイ 卜ナ 卜リウ厶 38. 9 gの水 1 4 5 溶液を加え、 室温で 1 5分間攪拌した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥し、 濃縮した。 得られた粗生 成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ジェチル エーテル ： へキサン = 2 ： 3 ) で精製し、 イソプロピル エーテルで洗い、 目的化合物 0. 8 6 gを無色固体とし て得た。 得られた化合物の物性を第 3表に示す。
    [0217] 実施例 31〜34
    [0218] 実施例 30と同様にして、 実施例 31〜34の化合物 を製造した。 その結果を第 3表に示す。
    [0219] 実施例 35
    [0220] 2. 6—ジ一 te-r t—ブチル— 4— 〔 （ 4一力ルバゾィル — 2—チァゾリル ) ァミノ ！ フ エノ一ルの製造 ·
    [0221] 2 , 6—ジ一 te-rt—プチルー 4— 「 （ 4ーェ卜キシカ ルボ二ルー 2—チアゾリル》 ァミノ ） フ Iノール (宝渝 例 1 5で製造したもの》 Ί . 00 g及び 90？ ヒドラ ン水和物 1 - 5 πιδをエタノール 1 5 m に溶解し、 Q Q°C で Ί 0分間加熟した。 室缰に冷 P後、 水で希釈、して得ら れる固体を 取し、 乾燥した。 得られた粗生成物をエタ ノールから再結晶して、 目的化合物 0. 80 gを無色結 晶として得た。
    [0222] その物性を第 3表に示す。
    [0223] 実施例 36
    [0224] 3— 〔 2— ( 4—ヒドロキシー 3, 5— — tert—ブチ レフ エ二ルァミノ ） 一 4—チア、广リル） 一 2—プロべン 酸 ♦ 塩酸塩の製造
    [0225] 3 〔 2— ( 4—ヒドロキシー 3, 5 - - tert—プ チルフエニルァミノ ） 一 4一チアゾリル〕 一 2—プロべ ン酸メチル （実施例 34で製造したもの〉 Ί . Q g、 . Ί 7 —
    [0226] 36 /0塩酸 2. 8 mi3及び酢酸 5. 6 ίϋδの混合物を 50 C で 1 7. 5時間加熱した。 反応混合物を減圧下で濃縮し て得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフ ィ ー （クロ口ホル厶→クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 1 ) にて精製し、 得られる淡赤色固体をァセ 卜二 卜 リル 4〇ϋΐβに懸濁させ、 これに 4 Ν塩化水素の酢酸ェチル溶
    [0227] . m "〜O.^- n ^ ヽ ^ ,Ψ, yp B h T、 ヽ 曰 A^i Y ^ %> n ft 5 门 ^ (¾M太 ^ し丁 4 - —
    [0228] ^の铷 't* ^笛 . Ί ¾に ^ォ Ί
    [0229] 宝施 に 7 .
    [0230] 2 , 6—ジ— tert プチルー 4一 （ 2—チアゾリル才キ シ〉 フエノール ♦ 塩酸塩の製造
    [0231] 0— ( 3 , .5—ジ一 te「t—プチル— 4— tドロキシフ ェニル〉 チ才力ルバマ一 卜 1 00 g、 クロロアセ 卜ァ ルデヒ ドジェチルァセタール 0. 66 g及び P 卜ルェ ンスルホン酸一水和物 0. 03 gを酢酸 6 ηιβに溶解し、 95 °Cで 1 時間加熟した。 反応混合物を水にあけ、 クロ 口ホルムで抽出した。 有機層を飽和重曹水、 次いで飽和 食塩^ Ύ7 ' 洚し S奋酷マ 、 シ /、 トァ' ^操し 漕缩し た。 得られた粗生成物をジェチルェ一テル Ί Οπιδに溶解 し、 これに 4 Ν塩化水素の酢酸ェチル溶液 Ί . 1 πιβを加 え、 析出した固体を 取し、 乾燥して、 目的化合物
    [0232] 0. 80 gを無色固体として得た。 得られた化合物の物性 （融点及び 1 H— N M R値〉 を 第 4表に示す。
    [0233] 実施例 3 8
    [0234] 2 , 6—ジ一 te-rt—ァチル— 4 — 「 （ 4—メチル一 2— チアゾリル》 才キシ〕 フ Iノールの製造
    [0235] 0— （ 3 , 5 —ジ一 tert—プチルー 4 —ヒドロキシフ ェ二ル ) チ才力ルバマ一 卜 1 . 5 g及びクロロアセ 卜ン 1 . 3 gを酢酸 6 Q に溶解し、 9 0〜 0 0 で Ί 5 時間加熟した。 反応混合物を水にあけ、 ジクロロメタン で油出した。 有機層を飽和重曹水、 次いで飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾蟫し、 濃縮した。 得ら れた粗生成物をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一 (ジェチルエーテル ： へキサン = 1 ： 4 ) で精製して、 目的化合物 Ί . 0 gを無色固体として得た。
    [0236] 得られた化合物の物性を第 4表に示す。
    [0237] 実施例 3 9〜 5 0
    [0238] 実施例 3 7又は 3 8 と周様にして、 0— （ 3 , 5 —ジ — te-rt—プチルー 4ーヒドロキシフエニル》 チ才力ルバ マー 卜、 3 , 5—ジ一 te-rt—ァチル— 4—ヒ ドロキシフ ェニルジチ才力ルバマー 卜及び 3， 5—ジー tert—プチ ル一 4ーヒ ドロキシフエ二ルチオァセ 卜アミ ドのいずれ かと、 ハロゲノアセタール誘導体又はハロゲノカルポ二 ル誘導体とから、 目的化合物を製造した。 得られた各化合物の物性を第 4表に示す。
    [0239] 実施例 5 1
    [0240] 2 , 6—ジ一 tert—プチル— 4一 〔 （ 4一カルボキシメ チルー 2—チアゾリル》 才キシ〕 フ Iノールの製造
    [0241] 2 , 6—ジ— tert—プチル一 4— 〔 （ 4—ェ 卜キシカ ルボ二ルメチル一 2—チアゾリル〉 才キシ〕 フエノール
    [0242] (実施例 4 Ίで製造したもの） 0. 40 gをエタノール
    [0243] 1 5mQに溶解し、 これに室温で 2 N水酸化ナ 卜リ ゥ厶水 溶液 8 πιβを加え、 1時間攛拌した。 反応混合物を水にあ け、 3696塩酸でコンゴ.一レッ ド酸性とした後、 ジクロ ロメタンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 ¾し、 硫 酸マグネシウム上で乾燥し、 濃縮した。 得られた粗生成 物^ジェチルエーテル一へキサン ί 1 ： 1 η ) で 净し て、 目的化合物 0. 30 gを無色固体として得た。
    [0244] 得られた化合物の物性を第 4表に示す。
    [0245] 実施例 5 2及び 53
    [0246] 実施例 5 1 と同様にして、 実施例 48及び 50で得ら れた各化合物から、 それぞれ目的化合物を製造した。
    [0247] それらの化合物の物性を第 4表に示す。
    [0248] 実施例 54 .
    [0249] 2 , 6—ジ— tert—ブチル一 4— 〔 《 4—ヒ ドロキシメ チル— 2—チアゾリル） 才キシ〕 フ エノールの製造
    [0250] 水素化アルミニウムリチウム 0. 40 gを、 ジェチル A Π
    [0251] 5 o エーテル Ί Ο Οπιβに懸濁させ、 これに室温下攛掙しなが ら、 2, 6—ジ— tert—ァチルー 4一 〔 （ 4—エ トキシ 力ルポ二ルー 2—チアゾリル〉 ォキシ） フエノール （実 施例 40で製造したもの〉 0. 80 gのテ卜ラヒドロフ ラン溶液 30!11 を加え、 更に 4時間撐拌した。 反応混合 物を氷浴で冷却しながら、 水次いで硫酸マグネシウムを 加え、 Ί 5分間攪拌した。 不溶物を 過して除き、 痰 を濃縮した。 得られた粗生成物をジェチルェ テル一へ キサンから再結 曰！^ィ k合物 n n n
    [0252] 晶として得た。
    [0253] U、 れ†r ^ ¾πの^' W: ¾^笛 Δ赛に ォ― 室ノ、施湖 .R R Tf 実施例 54と同様にして、 実施例 41及び 48で得ら れた各化合物から、 それぞれ目的化合キ匆を製造した。
    [0254] それらの化合物の犓性を第 4表に示す。
    [0255] 宝施 II ^ 7
    [0256] 2, 6—ジ一 tert—プチル一 4一 （ 2—チアゾリルスル フィニル） フ エノー/レの製造
    [0257] 2 , 6—ジー tert—ブチルー 4 - ( 2一チアゾリルチ 才〉 フエノール （実施例 42で製造したもの〉 Ί . 60 gをジクロロメタン 1 O OmiHこ溶解し、 氷冷下攛拌しな がら、 これに 70%m—クロ口過安息香酸 Ί , 2 Ί Qを 加え、 更に 30分間镜拌した。 反応混合物を飽和重曹水 次いで飽和食塩水で洗净し、 硫酸マグネシゥ厶上で乾燥 し、 濃縮した。 得られた粗生成物をシリ カゲルカラムク ロマ 卜グラフィ ー （クロ口ホルム ： 酢酸ェチル = 3 5 ：
    [0258] 1 ) で精製して、 目的化合物 1 . 2 1 gを無色固体とし て得た。
    [0259] 得られた化合物の物性を第 4表に示す。
    [0260] • m J ^ p, 4
    [0261] 6 — ジー t e r t—フ'チ儿ノ一 4 一 f 一手ァ 、りノレスル' ホ二ル ) フ I ノ一ルの製造
    [0262] 2 , 6 —ジー t e rt—プチルー 4一 （ 2 —チアゾリルス ルフィニル） フエノール （実施例 5 7で製造したもの〉 0 . 8 7 gをジクロロメタン 5 0 ίϋδに溶解し、 水冷下攪 掙しながら、 これに 7 0？ m—クロ口過安息香酸
    [0263] 1 . 8 9 gを加え、 更に室温で 3 0分間攬拌した。 反応 混合物を飽和,重曹水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 マグネシウム上で乾燥し、 濃縮した。 得られた粗生成物 をシリ カゲルカラムクロマ 卜グラフィ 一 （クロ口ホルム： で精製して、 目的 ;化合物 0 . 5 0 gを無色固体として得 た。
    [0264] 得られた化合物の物性を第 4表に示す。 第
    [0265] 実施例 Ί
    [0266] R4 =Η、 R5 =CH3
    [0267] mp 217-218 、 7 ：
    [0268] Ή-NMR (CDCa3 ) ： δ
    [0269] 1. 44 (s , 18Η〉 、 2. 4229 d , J =1 Ηζ , 3Η) 6. 81 (d , J =1 Hz , 1 Η) 9 ( 7. 07 (s , 2Η) 実施例 2 即 67-168
    [0270] ^-NMR (CDC23 )
    [0271] 1. 46 (s , 18H) , J = 4Hz， 1 H) 7. 5 (s , 2H)、 J=4Hz， Ί Η) 実施例 3
    [0272] R4 = (CH2 〉 5 CH3 、 R5 H (2塩酸塩〉
    [0273] m 185-188°C (分解〉
    [0274] 1H-NM (CD3 OD) ： δ
    [0275] 0. 91 (fused t , 3H)、 . 06-1. 86 (m , 8H) 1. 44 (s , 18H) , 2. 61 ( road t , J = 7Hz， 2H)
    [0276] 6, 49 (t , J = Hz， Ί H〉 、 7, 16 (s , 2H) 実施例 4
    [0277] 4 = (CH2 ) i ! CHs 、 R5 =H (2塩酸塭〉
    [0278] m 60-63 (分解〉
    [0279] - NMR (CDs OD) ： δ
    [0280] 0. 88 ( fused C , 3H) Ί . 〇0 - Ί . 88 (m , 20H)
    [0281] Ί . 44 (s , Ί 8H)、 2 62 (broad t , J = 7Hz， 2H)
    [0282] 6, 51 ( road s , 1 H) 7. 19 (broad s , 2H) 実施例 5
    [0283] Rl = (〇H2 ) 2 CH (CH.3 2 , R5 =H
    [0284] m 166-167Ό
    [0285] Ή-NMR (CDC23 ) ： δ
    [0286] 0. 89 (d, J = 6Hz , 6H)、 0. 95-1. 83 (m 3H) 1. 43 (s , Ί 8H〉 、 2. 53 ( road t , J = 7Hz 2H) 6. 02 (t , J = Hz , 1 H) 、 7. Ί 0 (s ， 2H) 実施例 6
    [0287] R4 =CH3 、 R5 = (CH2 ) 4 CH.3 (2塩酸塩〉
    [0288] 即 135"C以上（分解）
    [0289] 1H— NMR (CD3 〇D〉 ：
    [0290] 0. 92 ( road t , J = 6Hz ， 3H)
    [0291] 1. 16— 1. 88 (in , 6H〉 、 1. 44 s , 18 H )
    [0292] 2. 20 (s , 3H〉 、 2. 62 ( road t J = 7Hz , 2H) 7. 14 (s , 2H) 実施例 7
    [0293] R =Cs H5 、 R5 (CH; 2塩酸塩:
    [0294] mp 70-75Ό
    [0295] 1H-NMR (CDC ) ： δ
    [0296] 0. 87 ( broad t , J = 6Hz , 3H)
    [0297] 〇. 99-1. 77 (m , 24H) , 1. 45 (s , 8H)
    [0298] 2. 73 (broad t , J = 8Hz , 2H) 、 7. 12 (s , 2H) 7. 47 ( broad s , 5H) 実施例 8
    [0299] R4 =CH2 SCH3 、 R5 =H (2塩酸塩）
    [0300] 即 163-168 (分解〉
    [0301] 1H-N R (CD3 OD) ： δ
    [0302] 1. 45 (s , 8H) , 2. 09 (s , 3Η)
    [0303] 3， 65 (s , 2Η〉 、 6. 74 ( road s , 1 Η)
    [0304] 7. 20 (s， 2Η) - Δ. Α -
    [0305] 実施例 9
    [0306] R4 =H、 R5 = (CH'2 ) 5 CH:
    [0307] 即 4-144. 5
    [0308] 1H-NMR (CDCSa ) ： δ
    [0309] 0. 87 (broad t , J = 6HZ 3H)
    [0310] 1. 07-1. 87 ( , 8H) 1. 5 (s , 18H) 2. 63 ( broad t , J = 7Hz 2H)
    [0311] 6. 83 ( broad s , Ί H)、 7 08 (s , 2H) 実施例 10
    [0312] R =H、 R5 = (CH'2 ) 1 CH;
    [0313] m 121-121. 5
    [0314] 1H- R (CDC ) ： δ
    [0315] 0. 87 ( road t , J = 6Hz , 3H)
    [0316] 1. 03— 1， 83 (m , 20H〉 、 1. 44 (s , 8H)
    [0317] 2. 63 (broad t， J-7Hz , 2H)
    [0318] 6. 82 ( road s , 1Ή)、 7. 08 (s , 2H) 纖例 11
    [0319] Rl =R5 =CH3
    [0320] oip 234-235 (分解〉
    [0321] ^- R (CDCSs ) ： δ
    [0322] 1. 44 (s , 18H)、 2 . 13 ( d， J =1 Hz , 3H)
    [0323] ； 2. 19 (d , J =1 Hz , 3H)、 7. 07 (s , 2H) 実施例 2
    [0324] R4 =CH3 、 R5 =SCH2 CH3
    [0325] m 194- 95 (分解）
    [0326] Ή-NMR (CDC > ： δ
    [0327] 1. 22 (t , J = 8 Hz , 3H)、 1. 45 ( , 18H)
    [0328] 2， 29 (s , 3H)、 2. 62 (q , J = 8Hz , 2H)
    [0329] 7. 09 (s， 2H)
    [0330] i 実施例 13
    [0331] Rl =CH3 、 R5 =SC6 H5
    [0332] m 227-228 (分解）
    [0333] Ή-NMR (CDCe3 ) ： δ
    [0334] 1. 3 (s , 18 H Ϊ , 2. 29 (s , 3H)
    [0335] 7. 00-7. 24 (m ,
    [0336] Π 4
    [0337] R4 H5
    [0338] , '182— 184 C
    [0339] 1H- R (d -DMSO) ： δ
    [0340] 1. 40 (s , 18H〉 、 7. 04 7. 52 , 1 OH) 7. 80-8. 00 (m , 2H)
    [0341] 9
    [0342] 実施例 19
    [0343] Rl =C〇OH、 R5 =H (臭酸塩〉
    [0344] mp 255-256 (分解）
    [0345] Ή-NMR (d 6 -DMSO) ： δ
    [0346] 1. 39 (s , 18H) > 7. 33 (s 2H)
    [0347] 7. 58 (s , 1 H) 実施例 2〇
    [0348] 即 202-202. 5 (分解〉
    [0349] 'H-N R (CDC23 ) ： δ
    [0350] 1. 44 (s , 18H)、 1. 42— 1. 80 (m , 6H) 3. 50-3. 75 (m , 4H〉 、 6. 9 Ί (s , Ί H〉 7. 1 (s , 2H) 実施例 21
    [0351] R4 =CH3 、 R5 =CON (C2
    [0352] 168. 5-169 (分解〉
    [0353] 1H-N R (CDCfia ) ： δ
    [0354] 1. 16 (tr, J = 8Hz , 6H)、 1, 44 (s 18H) 2. 24 (s , 3H)、 3. 44 (t , J = 8Hz 4H) 7. 11 (s , 2H) 実施例 22
    [0355] R4
    [0356] 即 241. 5-242. 5 (分解）
    [0357] 1H-N R (d 6 -DMSO) ： δ .
    [0358] 1. 39 (s , Ί 8H〉 、 1. 30-1. 75 (m , 6H) 2. 17 (s , 3H) , 3. 30— 3. 60 (m， 4H) 7. 29 (s , 2H) 実施例 23
    [0359] R4 =CH3 、 R5 =CONHC6 H5
    [0360] 即 244— 245。G (分解〉
    [0361] 1H—剛 R (CDCe-3 ) ： δ
    [0362] 1. 5 (s , 18H》、 2. 54 (s , 3H)
    [0363] 7. 15 (s , 2H 、 6. 96— 7. 56 (m 5H>
    [0364] 実施例 24
    [0365] - =CH≥ C0〇H、 R5 H
    [0366] m 153-154
    [0367] -圖 R (CDs OD + CDC23 ) ： δ
    [0368] 1. 45 (s , 18H)、 3. 59 ( road s , 2H) 6, 33 ( road s , 1 H) , 7. 5 (s , 2H)
    [0369] 実施例 25
    [0370] R =CH≥ 〇H、 5 H 2塩酸塩:
    [0371] tn 105°C以上（分解〉
    [0372] 1H-NMR (CDs OD) δ
    [0373] 1. 45 (s , 8H) 4 50 (broad s， 2H)
    [0374] 6. 73 ( road s， 1 H) 7. 20 (s , 2H)
    [0375] 実施例 26
    [0376] R =H、 R5 =CH2 OH 2塩酸塩〉
    [0377] m 207"C以上（分解〉
    [0378] 'H-NMR (d s -DMSO) δ
    [0379] Ί. 39 (s , 18H)、 4 43 ( road s , H) 4. 47 (broad s , 1 H) 7. Ί 6 (s , 2H) 7, 24 (broad s , H) 実施例 27
    [0380] =CH2 CH2 〇H、 R5 =H (2塩酸塩）
    [0381] 即 199-200 (分解〉
    [0382] ^-NMR (d 6 -DMSO) ： δ
    [0383] Ί. 39 (s , 18Η) 2. 70 (t , J = 6Hz， 2H) 3. 65 (t , J = 6Hz , 2Η) 、 6. 59 (s , 1 Η) 7. Ί 8 (s , 2Η) 実施例 28 '
    [0384] R4 =CH3 、 R5 -CH2 OH ( 2塩酸塩）
    [0385] 即 Ί 050以上（分解〉
    [0386] Ή-N R (CDs OD) ： δ
    [0387] 1. 44 (s , 8H) 2, 25 ( road s
    [0388] 4. 55 (broad s , 2H) 7. 17 (s ,
    [0389] 2
    [0390] 3 H
    [0391] H )
    [0392] 一 5 Π —
    [0393]
    [0394] 3 実施例 29
    [0395] R1 =R2 ' =R3 -Chb 、 Rl = R5 -H
    [0396] mp 212 5 - 213， 5
    [0397] 1 H - i M R (a s -DMSO) ： o
    [0398] 2. 05 (s , 3 H〉 、 2. Ί 2 (s , 6H)
    [0399] 6. 57 (d , J=3. 6Hz , 1 H)、 6. 92 (s , 1 H)
    [0400] 7. 04 (d J=3. 6Hz , H) 実施例 30
    [0401] R1 =C (CHs ) 3 、 R2 R3 = (CH2 ) i , Rl =R5 =H mp 191-192°C
    [0402] 1K-NMR (CDCS3 ) ：
    [0403] 1. 4 (s , 9H) . 73-1. 88 (m , 4H)
    [0404] 2. 58-2. 67 (ffl 4H)
    [0405] 6. 47 (d , J = 3. 6H 1 H)
    [0406] 7. 17 (d , J=3. 6Hz , 1 H〉 7. 27 (s , 1 H) 実施例 3Ί
    [0407] R1 =R2 =CH (〇H3 ) 2 R3 =R4 =R5 =H
    [0408] m 131. 5-132. 5
    [0409] Ήー關 R (CDC ) ： δ
    [0410] 1. 27 (d , J = 6. 8Hz 2H)
    [0411] 3. 19 (septet, J = 6. 8Hz , 2H)
    [0412] 6. 52 (d , J=3. 7Hz , 1 H)
    [0413] 7. 22 (d , J = 3. 7 Hz , Ί H〉 7. 03 (s , 2H) 実施例 32
    [0414] R1 =R2 =C (CH3 ) 3 、 R3 =R4 =H、 R° =〇2
    [0415] flip 198-199 (分解）
    [0416] Ή-N R (d s -DMSO) ： δ
    [0417] 1. 38 (s , 18H)、 6. 73 (s , Ί Η)
    [0418] 7. 15 (s , 1 H〉 、 7. 29 (s , 2H)
    [0419] 9. 90 (s , 1 H) 実施例 33
    [0420] R1 =R2 =C (CH3 〉 3 、 R3 =Rl =H、 R5 =N〇2
    [0421] ！ 即 235-237 (分解〉
    [0422] Ή-NMR (d 6 -DMSO) ： δ
    [0423] 1. 39 (s , 18H) , 7. 08 (s ， 1 H)
    [0424] 7， 30 (s , 2H〉 、 8. 41 (s , 1 H)
    [0425] 11. 24 (s , H) 実施例 34
    [0426] 1 =R2 =C (CH3 ) 3 、 R3 =R5
    [0427] Rl =〇H = CH〇0〇CH3
    [0428] mp 210-210. 5 C (分解〉
    [0429] 1H- R (d 6 -DMSO) ： δ
    [0430] ί 1. 40 (s , 18H〉 、 3. 71 (s ， 3H)
    [0431] ！ 6. 47 (d , J =15. 2Hz , 1 H ) 、 6. -69 (s , 1 H)
    [0432] 7. 30 (s , H) , 7. 43 (d , J =15. 2Hz , 1 H)
    [0433] 7. 53 (s， 2H)、 10. 02 (s , 1 H)
    [0434] 、 実施例 35
    [0435] R' =R2 =C (CH3 〉 3 、 R3 =R5 =H
    [0436] 4 =C0NHNH2
    [0437] m 234-235 (分解〉
    [0438] 1H-NMR (d 6 -DMSO) ： δ
    [0439] 1. 39 (s , 18H〉 、 4. 50 (broad s , 2H)
    [0440] 6. 73 (s , H) , 7. 35 (s , 2H)
    [0441] 7. 37 (s , 1 H〉 、 8. 61 (s , 1 H)
    [0442] 9. 93 (s , 1 H) I 実施例 3δ
    [0443] R1 =R2 =C (CH3 ) 3 , R3 =R5
    [0444] R4 -CH=CHC〇〇H (塩酸塩〉
    [0445] mp 230-232°C (分解〉
    [0446] 1H-NMR (d 6 -DMSO) ： δ
    [0447] 1. 40 (s , 18H)、 6. 41 (d , 5. 3Hz , 1 H) 7. 24 (s , Ί H〉 、 7. 34 (d , J =15. 3Hz , 1 H)
    [0448] 7. 52 (s , 2H)、 10. 08 ( road s , 1 H)
    [0449] 実施例 37
    [0450] A =〇、 R6 =R7 =H
    [0451] tnp 155〜156。C (分 6解 ) 〉
    [0452] ^- MR (CD.3 OD) ：
    [0453] . δ 2
    [0454] 実施例 38
    [0455] A =〇、 Re =〇H3 R7 =H
    [0456] fn 19 -120°C
    [0457] 1H -剛 R (CDC23
    [0458] 1. 44 (s , 18H) 1 Hz , 3H) 5. 16 (s , 1 Η)· , Hz , 1 H) 、 7. 08 (s , 2H) 実施例 39
    [0459] A =〇、 Re =CS H5 、 R7 =H
    [0460] fnp 148〜Ί 50°C (分解）
    [0461] 1H- MR (CDCS3 ) ： δ
    [0462] 1. 46 (s, 18H) , 5. 18 (s, H) , 6. 91 (s, 1 H) 7. 17 (s , 2H) 、 7. 23-7. 51 (fn , 3H〉 、
    [0463] 7. 75-7. 9Ί (m , 2H) 実施例 40
    [0464] A =〇、 R8 =C〇〇〇2 H5 、 R7 =H
    [0465] 即 110〜111。C
    [0466] ，Η - NMR (CDC23 ) ： δ
    [0467] 1. 39 (t , J = 7. 0Hz , 3H) 、 1. 44 (s , 18H) 4. 38 (q ， J = 7. OHz , 2H〉 、 5. 21 (s , 1 H) 、 7. 09 (s , 2H) 、 7, 63 (s , 1 H) 実施例 41 ； i
    [0468] A = 0、 R6 =CH2 COOCa s、 R7 = H S m 】 04〜Ί ϋ4. bし
    [0469] 1H-N R (CDC ) ： δ
    [0470] 1. 28 (t， J = 7. 3Hz , 3H〉、 1 . 43 (s , 18H)、
    [0471] 3. 65 ( road s , 2H〉 、 4, 19 (q ， J = 7. 3Hz, 2 H)、
    [0472] 5. 17 (s , 1 H)、 6. 59 (broad s , Ί Η) 、
    [0473] 7. 09 (s , 2H〉 実施例 2
    [0474] t A = S、 Rs =R7 =H
    [0475] m 138. 5-139. 5
    [0476] ^-N (CDCS3 > ： δ
    [0477] 1. 44 (s , 18H) 、 5. 48 (s Ί H〉、
    [0478] 7. 06 (d , J = 3. 5Hz , 1 H) 7. 44 (s，'2H)
    [0479] 7， 59 (d , J=3. 5Hz， H) 実施例 43
    [0480] A = S、 Rs =CH3 、 R7 =H
    [0481] mp 118〜12〇°G
    [0482] ^- MR (CDCS 3 ) ： δ
    [0483] 1. 3 (s , 8H) , 2. 37 (d , J = 0. 9Hz , 3H)、
    [0484] - 5. 44 (s , H)、 6. 61 (fused d， J=0. 9Hz, 1 H)
    [0485] 7. 43 (s， 2H) 実施例 44 、
    [0486] A = S、 R6 =C (CH3 〉 3 、 R7 = H
    [0487] 即 139. 5〜Ί 40.
    [0488] 1H— NMR (CDC ) ： δ
    [0489] 1. 32 (s , 9H)、 1. 44 (s , Ί 8 H )、
    [0490] 5. 44 (s , 1 H〉、 6. 64 (s , 1 H)、
    [0491] 7. 48 (s , 2H) 実施例 45
    [0492] A = S、 R6 =H、 R7 = (CH2 ) 5 CH3
    [0493] 即 85〜89. 5°C (分解〉
    [0494] Ή— NMR (CDs OD) ： 5
    [0495] 0. 88 ( road t , J = 7. OHz , 3H) 、
    [0496] 1. 08-1. 88 (m , 8H〉 、 1. 45 (s , 18H) 、 2. 79 ( road t , J = 7. 5Hz ， 2H〉 、 7. 53 (s, 2H〉 7. 79 ( road s , 1 H) " 実施例 46
    [0497] A = S、 R6 =R7 =CH3
    [0498] W Ί 51〜Ί 52'Ό
    [0499] 1H-N R (CDC23 ) ： δ
    [0500] 1. 44 (s , 18H) 、 2. 22 (fused d, J 0. 7HZ.3H) 2. 26 ( fused d, J =〇. 7Hz , 3H〉 、 5 43 (s , 1 H) 7. 45 (s , 2H) 実施例 47
    [0501] A = S、 R6 =C6 H5 、 R7 =H
    [0502] m 163〜164. 5
    [0503] 1H-NMR (CDC ) ： δ
    [0504] 1. 45 (s , 18H) 、 5. 47 (s , Ί H)
    [0505] 7. 20 (s , 1 H) 7. 12-7. 52 (fii 3H)
    [0506] 7. 49 (s , 2H) 、 7, 72— 7. 88 (m 2H) 実施例 48
    [0507] A = S、 R6 =C〇〇〇2 Hs 、 R7 =H
    [0508] 即 105〜1〇8 C
    [0509] 1H-N R (〇DC23 ) ： δ
    [0510] 1. 39 (t , J = 7, OHz , 3H〉 、 1. 45 (s , 18H)
    [0511] 4. 40 (q , J = 7. OHz , 2H) 5. 53 (s , 1 H) 、
    [0512] 7， 47 (s , 2H) 、 7. 90 (s , 1 H) 実施例 49
    [0513] A = CH2 、 Rs =CH3 、 R7 =H
    [0514] mp 97. 5〜98'Ό
    [0515] Ή-NMR (CDC23 ) ： δ
    [0516] 1. 43 (s , 8H) 、 2. 42 (d， J =1 Hz 3H) 4. 19 (s , 2H)、 5. 12 (s , 1 H
    [0517] 6. 69 ( fused d , J = Hz , 1 H)、 7. 10 (s , 2H) 実施例 50
    [0518] A = CH2 、 R8 =CH2 〇0〇C2 H5 R7 =H
    [0519] mp 87〜88C
    [0520] Ή-N R (CDC23 δ
    [0521] Ί, 27 (t J=8Hz 3H)、 1. 43 (s , 8H) 3. 79 (d J =1 Hz 2H)、
    [0522] 4, 18 (q J = 8Hz 2H)、
    [0523] 4. 20 (s 2H) , 5 1.3 (s , Ί H)、
    [0524] 7. 01 (t J =1 Hz 1 H)、 7. 09 (s 2H) 実施例
    [0525] A = 0、 Rs =CH2 COOH、 R7 H
    [0526] 即 Ί 76. 5〜Ί 77C
    [0527] 1H-NMR (CDCSs ) ： δ
    [0528] . 43 (s , 18H)、 3. 70 (s , 2H)
    [0529] 5. 21 (broad s , H ) , 6. 58 (s , H )
    [0530] 6. 72 ( road， 1 H)、 7. 08 (s , 2 H〉
    [0531] 実施例 52
    [0532] A = S、 Re =C〇〇H、 R7 =H
    [0533] W 215〜217C
    [0534] Ήー刚 R (CDC + -CD3 OD) ： δ
    [0535] 1. 6 (s， 18H)、 7. 48 (s ， 2H)
    [0536] 7. 94 (s , 1 実施例 53
    [0537] A = CH2 、 R6 =CH2 〇〇〇H、 7 =H
    [0538] fn 153〜155。C
    [0539] Ή-NMR (CDC ) ： δ
    [0540] Ί . 43 (s, 18H〉 、 3. 84 (s, 2H) 、 4 22 (s, 2H)
    [0541] 6. 99 (s , つ H〉 、 7. 08 (s , 2H) 実施例 54
    [0542] A =〇、 R6 =CH2 〇H、 R7 =H
    [0543] mp Ί 56〜158°0
    [0544] Ή-N R (CDCS 3 ) ： δ
    [0545] 1. 44 (s, 18H) 、 4, 57 (s， 2H〉 、 5. 18 (s, 1 H) 6. 60 (s , H) > 7. 08 <s , 2H) 実施例 55 -
    [0546] A =〇、 R6 =CH2 CH2 〇H、 R7 H
    [0547] (DP Ί 63〜Ί 64°〇
    [0548] Ή- R (CDCSa ) ： δ
    [0549] 1. 44 (s, 18H)、 2. 73- - 3. 〇1 (m , 2H)
    [0550] 3. 77-4. 01 (m , 2H) 、 5. 18 (s , 1 H)
    [0551] 6, 40 ( road s , 1 H〉 、 7， 09 (s , 2H) 実施例 56
    [0552] A = S、 R6 =CH2 OH、 R7 =H
    [0553] (ΠΡ 206〜2〇8°C
    [0554] 'H— NMR (CDC 3 +〇D3 OD) ：
    [0555] Ί . 44 (s , 18H) 、 4. 63 (d J = 0. 9Hz , 2H) 7. 03 (t , J = 0. 9Hz ， H) 7， 45 (s , 2H) 実施例 57
    [0556] A = S〇、 R5 =R7 =H
    [0557] m 111. 5〜1 Ί 3. 5V
    [0558] 1H— NMR (CDCS3 ) ： δ
    [0559] 1. 42 (s, 18H)、 5. 62 (s , 1 H) 、 7. 5-4 J = 3. 1 Hz , 1 H)、 7. 55 (s， 2H)、 7. 83 (( J 3. Ί Hz , 1 H)
    [0560] 実施例 58
    [0561] A = S02 、 Rs =R7 =H
    [0562] mp Ί 73〜176Χ)
    [0563] 1 H-NMR (CDCS3 ) ：-δ - 1. 5 (s, 18H)、 5. 84 (s , 1 H)、
    [0564] 7, 58 (d , J =3. 1 Hz , 1 H) 、 7. 85 (s 2H). 7. 90 (d , J = 3. Hz , H)
    [0565] 一 Q 一
    [0566] o 以下、 本発明チアゾール誘導体を用いた製剤処方例を 挙げ、 次いで本発明化合物につき行なわれた薬理試験例
    [0567] ^簦け，ノ、る .
    [0568] 剤 1
    [0569] 実施例 2で得た化合物 2 0 0 m g プ ウ'娃 9 5 Π ρπ 门 汴身ォ田 ¾留 7k ；窗 a 仝 晷 πιθ 注射用蒸留水に、 実施例 2で得た本発明化合物及びブ0 ドウ糖を溶解させた後、 5 πιβのアンプルに注入し、 窒素 置換後、 1 .2 1 °Cで 1 5分間加熟滅菌を行なって、 上記 組成の注射剤を調製した。
    [0570] 製剤例 2
    [0571] 実施例 4 0で得た化合物 1 0 0 g5 結晶性セルロース （商標名 「アビセル 4 0 Q
    [0572] P H Ί 0 1 , 旭化成工業社製〉
    [0573] コーンスターチ 3 0 g ステアリ ン酸マグネシゥム 2 Q
    [0574] . 全 量 Ί 7 2 g ヒ ドロキシプロ ピルメ チルセルロース
    [0575] (商標名 「 T Q— 5」 、 信越化学工業社製） 1 o g ポリ エチレングリ コール 6 0 0 0 3 Q R n
    [0576] 顔 料 0 3 0 ー醣^芊々ン Π 9 π 水 8 6 5 g 全 量 1 0 0 g 実施例 4 0で得た化合物、 結晶性セルロース、 コーン スターチ及びステアリ ン酸マグネシウムを取り、 混合後 R Π mmの =t ¾ 订、 し T ^剖 ^調 S し - ^いで- 得られた錠剤に、 上記 T G— 5、 ポリエチレングリコー ル 6 0 0 0、 顔料、 二酸化チタン及び水からなるフィル ムコーティング剤で被覆を行なつて、 上記組成のフィル ムコーティング錠を調製した。
    [0577] 製剤例 3
    [0578] 実施例 2 5で得た化合物 2 Q 精製ラノ リン 5 Q サラシミツロウ 5 g 白色ワセリン 8 8 g 全 量 1 0 0 g サラシミツロウを加温して液状となし、 次いでこれに 実施例 2 5で得た化合物、 精製ラノ リン及ぴ白色ヮセリ ンを加えて液状となるまで加温後、 固化し始めるまで攪 拌して、 上記組成の軟膏剤を調製した。
    [0579] 薬理試験例 I
    [0580] 〈血管新生阻害作用試験〉 ( 1 ) 培養内皮細胞 （ Fetal bovine heart derived endot el ial eel I、 F B H E 〉 の調製 F B H Eは、 A T C Cから購入したものを、 1 0 %ゥ シ胎児血清 （ F B S、 Fatal bovine serum ) を添加し たダルベッコ改良イーグル培地 （ DM E、 D ulbecco s Modi f ied E agle edium 、 日水製薬社製〉 に、 線維 芽細胞成長因子 （ F G F、 F ibrobl st Growth
    [0581] Factor 、 コラボレイティブリサーチ社製〉 2 0 ng / mfi を加えた培養液で継代培養維持して利用した。
    [0582] 実験開始 2日前に培養液から F G Fを抜き、 上記 1 〇 F R s n M Fで培羞し 宝 i 開 ½眩に ま '檎着液 を抜取り、 そこに'リ ン酸緩衝生理食塩水溶瘐
    [0583] ( P B Sい） 、 P osphsate buffer sal i ne solution 、 曰水製薬社製〉 を加え軽く リ ンスした。 次にその
    [0584] P B S ( " } を抜取り、 続いて 0. 1 /0 E D TA—〇 . 2 % 卜リプシン溶液を適宜加えて軽く リ ンスした後、 抜取 り、 細胞を剥がした。 剥がした細胞を、 1 0？る F B S加 D M Eを加えてよく ピペッ ティングした後、 遠心管に移 し、 遠心 （ 1 2 00 rpm 、 5分間〉 洗净した。
    [0585] 生細胞数は、 卜リパンブルーにて死細胞を染色し差引 いて、 血球計算板を用いてカウン 卜した。 細胞濃度は 3 X 1 〇 3 細胞 Zゥエルとなるように Ί 0 /0 F B S加 D M Eにて調製した。 かく して細胞懸濁液を調製した。 一 R 一
    [0586] ( 2〉 供試薬物の調製
    [0587] 供試化合物は、 いずれも水に難溶性であるため、 ジメ
    [0588] チルスルホキシド （ DMS O ) に溶解させた後、 最終の
    [0589] D SO濃度が 0， 05 %になるように 1 0？ F B S加
    [0590] * DM Eで希釈して用いた。
    [0591] 供試薬物濃度は、 1 0 gzmfiから段階的に倍々希釈
    [0592] して用いた。
    [0593] ( 3 ^ 宝餘 ¾
    [0594] 次の手順で行なった。 即ち、 まず 96穴マルチプレー
    [0595] 卜 （コ一ニング社製〉 に 50 ^ 2ずっ 1 0 0「巳3加 '
    [0596] π M F ✓ λ、れ，*·.、 、，ノ に， ^ 1 π〃 Ω / m "〜o. t <r *—お
    [0597] ように調製した供試薬物溶液 ·50 δ を最高濃度のゥェ
    [0598] ルに入れ、 そこから段階的にプレー 卜上で.希釈を行なつ
    [0599] た。 さらに 5 Q δの F G F (最高 5 ngZ fflQ ) を加え、
    [0600] 最後に細胞懸濁液を 1 00 Sずつ加えた。 以上の操作
    [0601] で作成したプレー 卜を炭酸ガスインキュベーター内で 3
    [0602] 日間培養した。
    [0603] 培養 3曰目に各ゥエルにニュー 卜ラルレッ ドを加え、
    [0604] 2時間炭酸ガスインキュベーターに入れ、 細胞に色素を
    [0605] 取込ませた。 色素を取込ませた後、 P BS ） あるいは
    [0606] 生理食塩水で 2回洗浄し、 最後にァシッ ドァルコール
    [0607] ( 0. Ίモルリン酸 Ίナ卜リゥム水溶液とエタノ一リレと
    [0608] の Ί ： Ί混合液） を Ί 0 Q δずつ加え、 取込ませた色 -
    [0609] 素を溶出させ、 その吸光度を吸光度計 （波長 540 ） で測 ¾し η
    [0610] ( 4 ) 効果判定と I C5()値の測定
    [0611] FG F添加及び FG F無添加 （正常状態） のそれぞれ について、 各希釈倍率の供試薬物を用いて、 上記 （ 3 ) 従い測定された吸光度値をグラフにプロッ 卜 し、 該グラ フから 羞^ ^細 〖 F R μ (= ゝ の！ ¾ ¾ ^ 5 Π %抑制す るィ it 鎏物 ^ ^ め 厂 れ^ 〖 r ^. r {}^ , t- - 得られた結果を、 下記第 5表に示す。
    [0612] 箬 5 羔
    [0613] ( (/ n/ O )
    [0614] 供 試 薬 物
    [0615] FGF- FGF + 実施例 2で得た化合物 10 7 0.89 12.0
    [0616] • rnrn A πで' - v ^ >m 5 , 72 0.74 7 C ί.7 実施例 2 5で得た化合物 5 .76 0.92 6.3 いヽ 実施例 1 8で得た化合物 11 .92 1.92 6.2 実施例 3 5で得た化合物 3 .66 0.61 6.0 実施例 4 2で得た化合物 8 .71 1.85 4.7 実施例 2で得た化合物 6, , 53 1.55 4.2 実施例 6で得た化合物 9, ,21 2.18 4.2 実施例 1 1 で得た化合物 25. 94 6.14 4.2
    权利要求:
    Claims
    一 R A
    ① 一般式 や
    求
    の
    〔式中 R1 及び R2 は同一又は相異なって d 〜CS ァ
    "ノ t ノ其^ し 3 はフ k表 iw マは rr, 〜r: e Ύ
    キル基を示す 3 また 及ぴ R3囲は互いに結合して - ( C Ha ) i —基を形成してもよい。
    及び R5 は周一又は柜異なって水素原子、 Gi 〜
    C 2 0 アルキル基、 フエニル基、 フ I二ルチオ基、
    C 1 〜Gs アルキルチ才基、 〜Cs アルキルチ才
    - C 1 〜Cs アルキル基、 ハロゲン原子、 二卜口基、
    C 1 〜Cs アルコキシ—力ルポ二ルー C2 〜Gs アル
    ケニル基、 カルボキシ一 C2 〜Cs アルケニル基、 力
    リレバゾィル基、 力/レポキシル基、 カルボキシ一 〜
    Cs アルキル基、 Gi 〜Cs アルコキシ一カルボニル
    - C ; 〜 Gs アルキル基、 〇i 〜CS アルコキシ一力
    ル-ボニル基、 ピベリジノカルポニル基、 N , N—ジ ( Ci 〜 Cs アルキル） ァミノカルボニル基.、 N—フ
    ェ二几/ァミノカルボニル基又はヒドロキシー G 1 〜 一 S 5 ―
    Cs アルキル基を示す。
    Aはィミノ基、 酸素原子、 硫黄原子、 スルフィニル基
    4 スルホニル基又は C i 〜 CS アルキレン基を示す。 但し R3 が水素原子、 R 4 が C ! 〜 Cs アルキル基又
    <*
    はフ Iニル基及び R5 が水素原子で且つ Aがィミノ基 の場合を除く。 〕
    で表わされるチアゾ一ル誘導体及びその塩。
    ( 一） ¾」 7f
    R R
    〔式中 R 1 、 R2 、 R3 、 R4 及び R5 は前記に同じ。 但し R3 が水素原子で： R1 が d 〜 Cs アルキル基 又はフ Iニル基で且つ R5 が水素原子の場合を除く。 〕 で表わされる請求の範囲第 Ί 項に記載の化合物及びそ の塩。
    ③ 一般式
    R
    H R 5 〔式中 R 4 ' は水素原子、 ヒドロキシ— C 〜 Cs アル キル基、 C ! 〜Gs アルキル基又はカルバゾィル基を 示し、 R5 ' は水素原子、 C〗 〜QS アルコキシ—力 ルポニル基、 C i 〜CS アルキルチ才基又は C ; 〜 Cs アルキル基を示す。 ）
    で-表わされる請求の範囲第 2項に記載の化合 ¾及びそ の塩。 -
    ④ 2 , 6—ジー te-rt—ァチル— 4一 ( 2—チアゾリ ル〉 ァミノ 〕 フ エノー几ゾ 9 R -ジ一 tert—ブ ル' - 4 - 〔 （ 4ーヒドロキシメチル一 2—チァゾリル ) ァミノ 〕 .フ エノー レ、 2 , 6—ジ一 tert—プチルー 4 一 r ( 4一メチル一 5— ェ卜キシカルボ ルー 2—チ ァゾリル） ァミノ ） フ エノール、 2 , 6 ジ一 tert- ' プチルー 4一 〔 （ 4—カル ·バゾィル一 2 チァゾリル- ) ァミノ 〕 フ エノール、 2 , 6—ジ一 tert プチルー 4 一 〔 （ 4—メチノレ一 5—ェチル 才一 9 ゾリノレ ) ァミノ 〕 フ エノール、 2 , 6—ジ一 te-rt—プチル一 4 一 〔 （ 4一ペンチルー 5—メチルー 2—チアゾリ レ） ァミノ 〕 フ エノール及び 2 , 6—ジ一 tert—ァチル一 4 - 〔 ( 4 , 5—ジメチリレー 2—チアゾリル〉 ァミノ ） フ エノール並びに之等の塩からなる群から選ばれる請 求の範囲第 3項に記載の化合物及びその塩。
    ⑤ 一般式 R
    H〇 S一 R
    〔式中 R 1 及び R 2 は前記に同じ。 A ' はィミノ基以外 の^記 Λ、基を示す。 s 及び R7 は同一又は相異なつ て水素原子、 C 〜じ s アルキル'基、 フエ二ル基、 力 ルボキシル基、 力ルボキシ一 C〗 〜 C s ァルキル基、
    ◦ 1 〜 C s アルコキシ—力ルボニルー〇 〜 C S ァル' キル基、 C 1 〜 C s アルコキシ一カルボニル基又はヒ ドロキシ— G i 〜 Cs アルキル基を示す。 〕
    で表わされる請求の範囲第 Ί 項に記載の化合物及びそ の塩。
    一般式
    C ( C H3 ) 3 式中 Rs ' は水素原子又は C i 〜Cs アルコキシ一力 ルポ二ル基を示し、 R 7 ' は水素原子を示し、 A ' は 酸素原子又は硫黄原子を示す。 〕 で表わされる請求の範固第 5項に記載の化合物及びそ の塩。
    ⑦ 2， 6—ジ— tert—プチルー 4一 〔 （ 4ーェ卜キシ 力ルボ二ルー 2—チアゾリル》 才キシ〕 フ エノール及 び 2, 6—ジー tert—ァチルー 4 〔 （ 2—チアゾリ ル〉 チォ〕 フエノール並びに之等の塩から還ばれる ΐ 」主 求の範囲第 6項に記載の化合物及びその塩。
    Φ —般式
    1
    式中 R 1 、 R2 及び R3 は前記に同じ
    、 わ；^れ ^ ^ 一船？
    H2
    〔式中 R4 及び R5 は前記に周じ。 〕
    で表わされる化合物とを縮合反応させ、 次いで得られ る一般式 44 一 Q 一
    ( )
    R2 R 3
    〔式中 R 1 、 R2 、 R3 、 R4 及び R5 は前記に同じ。 で表わされる化合物を還元反応させることを特徴とす る一般式 '
    R 1 R 4
    R2 · R3
    〔式中 R 1 、 R 2 、 R 3 ·、 R" 及び R 5 は前記に同じ で表わされるチァゾール誘導体の製造方法。 ⑨ 一般式
    R 1 S
    R2 R3
    〔式中 R 1 、 R2 及び R3 は前記に同じ
    で表わされる化合物と一般式
    X
    R5-C H - B - R ( 6 ) 一 7 Π —
    〔式中 及び R5 は前記に同じ。 Xはハロゲン原子を 示し ま Rは ¥窗 Aれる厂 ^のお 力 ；しボ二/レ其^ 示す。 〕
    で表わされる化合物とを縮合反応させることを特徴と する一般式
    2 3
    〔式中 R 1 、 R2 、 R3 、 R4 及び R5 は前記に同じ。 ） で表わされるチアゾ一ル誘導体の製造方法。
    ^ " 一船八式 -
    R2 R3
    〔式中 R 1 、 2 及び R3 は前記に周じ。 Eは 〜
    Ce アルキレン基又は C2 〜Cs アルケニル基を示す。
    8 は C i 〜〇s アルキル基を示す。 R9 は水素原子、 C 1 〜 C 2 0 アルキル基、 フエニル基、 フ エ二ルチオ 基、 C' 1 〜 C s アルキルチ才基、 C 1 〜 G s アルキル チ才— C〗 〜 Cs アルキル基、 ハロゲン原子、 二卜口 基、 カルボキシ— C2 〜 Cs アルケニル基、 カルバゾ ィル基、 カルボキシル基、 ピベリ ジノカルボニル基、 , Ν—ジ （ C , 〜 C s アルキル） ァミ ノカルボ二ル 基、 ί —フ Iニルァミノカルボニル基、 カルボキシ—
    C I 〜〇& アルキル基又はヒ ドロキシ一 C ! 〜〇S ァ ルキル基.を示す。 また n は 0又は 1 を示す。 〕
    で ' ゎ れる ^ ^物 ^ ίιπ 7k ¾ ^ [^ 计る ^焙微 ォ ー船？ f
    R 1 ( F ) n D π μ
    H 1 A b )
    R2 R3 .
    〔式中 R 1 、 R2 、 R3 、 R9 、 E及び は前記に同 じ。 〕
    で表わされるチアゾール誘導体の製造方法。 © 一般式
    R 2 R3
    10 式中 R ' 、 R 2 、 R 3 、 E及び ". は前記に同じ。 R は水素原子又は C i 〜〇s アルキル基を示す R "は 水素原子、 C i 〜〇2 0 アルキル基、 フエニル基、 フ ェ二ルチ才基 Γ. r. Ύ 、 Γ. 1 一 7 9
    Ce アルキルチ才— G i 〜 C s アルキル基、 ハロゲン 原子、 二卜口基、 G ! 〜（： 's アルコキシ一カルボニル - C 1 〜Cs アルキル基、 カルボキシル簦、 カルボキ シー C i 〜Cs アルキル簦又はヒドロキシー Ci 〜
    Cs アルキル基を示す。 ）
    で表わされる化合物を還元反応させることを特徴とす
    ^一船？ f
    〔式中 R 1 、 R2 、 R 3 、 E及び《 は前記に同じ。 R 12 は水素原子、 G l 〜C 2 o アルキル基、 フエニル基、 フ エ二ルチオ基、 C i 〜C s アルキルチ才基、 C 1 〜 C s アルキルチ才ー C i 〜 Cs アルキル基、 ハロゲン 原子、 二卜口基又はヒドロキシー C，， 〜 CS アルキル 基を示す。 〕
    で表わされるチアゾール誘導体の製造方法。
    ⑩ 一般式
    N H 2 ( 7 ) 〔式中 R ' 、 R 2 及び A ' は前記に周じ。 〕
    τ'羔ゎ れる ^ ^物 ^ ^一 f
    X
    I ( ft )
    R7-C H - B - R8
    〔式中 R s 、 R 7 、 B及び Xは前記に同じ。 〕
    で わされ ^ ^^ * ^ ^！^ A Γ Λ- ½ ォるー船 rf
    R
    〔式中 R 1 、 R2 、 R6 、 R7 及び A' は前記に同じ。 〕 で表わされるチアゾール誘導体の製造方法。
    ® 一般式
    R 1 f、 F V Π (Ί Π R 8 ハ
    H 0 A - A ' s入 R 7 ( 1 B a )
    R2
    〔式中 R 1 、 R2 、 R7 、 R8 、 A' E及び n は前記に 同じ。 〕
    で表わされる化合物を加水分解反応させることを特徴 とする一般式 H
    13
    〔式中 R 1 、 R 2 、 、 E及び は前記に周じ。 R · は水素原子、 c〗 〜cs アルキル基、 フ エニル基、 力 ルポキシー G〗 〜 C s アルキル基、 カルボキシル基又 はヒドロキシ一 C i 〜 Cs アルキル基を示す。 〕
    1,
    で表わされるチアゾール誘導体の製造方法。
    ® 一般式
    R 1 ( E ) n C O O R 10
    H 0 ( 1 B c )
    R
    〔式中 R 1 、 R 2 、 R 7 、 R - A ,、 E及び は前記に 同じ。 〕 .
    で表わされる化合物を還元反応させることを特徴とす る一般式 、
    R
    式中 R ' 、 R 2 、 A, 、 E及び η は前記に同じ。 R 14 44 一 7 5
    は水素原子、 C i 〜 CS アルキル基、 フ Iニル基又は ヒ ドロキシ一 C 1 〜◦ s アルキル基を示す。 〕 で表わされるチアゾ―ル誘導体の製造方法。
    © 一般式
    R
    〔式中 R 1 、 R 2 、 R6 及び R 7 は前記に同じ。 〕 で表わされる化合物を酸化反応させることを特徴とす る一般式
    式中 R 1 , R2 R6 及び R7 は前記に同じ。 〕 又は一般式
    R R
    N
    H 0 S 02 s R 7 ( 1 B Q )
    R
    式中 R 1 、 R2 、 Rs 及び R 7 は前記に同じ。 〕 で表わさせるチアゾール誘導体の製造方法。 ⑩ 一般式
    〔式中 R1 、 R2 、 s 及び R7 は前記に同じ。 ） で わされる ^ 醅 Π 卄る厂 * ¾S徴 ^ォ 一船 if
    R R
    N
    H 0 S 0 ヽ R 1 B g )
    R
    〔式中' R1 、 R2 、 Re 及び R7 は前記に同じ
    で表わさせるチアゾール誘導体の製造方法。
    @ 一般式
    R R
    (式中 R1 、 R2 、 R3 、 、 R5 及び Aは前記に同 じ。 〕
    で表わされるチアゾ一ル誘導体及びその塩の有効量を 44
    - 7 7 - 含有する薬理組成物。
    ⑩ 血管新生阻害剤である請求の範囲第 Ί 7項に記載の 薬理涎成物。
    ⑮ 一般式
    μ η 5
    R R
    式中 R 1 、 R 2 、 R3 、 R ' 、 R5 及び Αは前記に同 で表わされるチアゾ一ル誘導体及びその塩から選ばれ た少なく とも ；！ 種の有効量を投与することを特徴とす る血管新生阻害作用を利用した疾患の治療方法。
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    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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    GB8807032A| GB2203146B|1986-08-04|1987-03-17|Thiazole derivatives|
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